2005年，擁有百年歷史的日本制藥企業(yè)三共和第一制藥宣布合并，新誕生的第一三共穩(wěn)穩(wěn)鞏固住日本前三的位置。在中國(guó)，合并后的第一三共圍繞心血管、呼吸鎮(zhèn)痛以及抗感染泌尿領(lǐng)域搭建起了自己的業(yè)務(wù)版圖。

 

　　15年過(guò)去，第一三共再次求變，手握“最強(qiáng)”ADC向腫瘤領(lǐng)域進(jìn)擊。第一三共中國(guó)區(qū)總裁餘舛祐一向E藥經(jīng)理人展示了未來(lái)新的愿景：第一三共將成為“在腫瘤領(lǐng)域擁有優(yōu)勢(shì)的全球化先進(jìn)創(chuàng)新型藥企”。

 

　　回想第一次聽(tīng)到“在腫瘤領(lǐng)域擁有優(yōu)勢(shì)”愿景時(shí)的感受，緒方恒暉仍然深有感慨，“當(dāng)時(shí)感到的震撼更多一些。”

 

　　那是2016年，緒方恒暉尚在第一三共位于東京的全球研發(fā)中心擔(dān)任項(xiàng)目管理主管，負(fù)責(zé)心血管、免疫等第一三共傳統(tǒng)強(qiáng)勢(shì)領(lǐng)域的研發(fā)。“當(dāng)時(shí)很多同事都認(rèn)為我們的優(yōu)勢(shì)在普藥上。腫瘤方面有些好的苗頭，但遠(yuǎn)還沒(méi)表現(xiàn)出現(xiàn)在的實(shí)力。在那會(huì)兒這（愿景）算是相當(dāng)大膽的決策。”

 

　　大膽并非無(wú)謀，日后阿斯利康豪擲百億美元與第一三共尋求合作便是最好的佐證。

 

　　2019年阿斯利康斥資69億美元與第一三共簽訂協(xié)議，在全球范圍內(nèi)共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)推廣腫瘤靶向抗體偶聯(lián)藥物（ antibody-drug conjugate， ADC） Trastuzumab Deruxtecan （T-DXd， 商品名Enhertu®）。一年后，阿斯利康再次出手以60億美元與第一三共就另一款A(yù)DC DS-1062達(dá)成合作。阿斯利康看中的正是第一三共在ADC領(lǐng)域的硬實(shí)力。

 

　　新愿景帶來(lái)新的變化。2020年4月緒方恒暉來(lái)到中國(guó)，就任第一三共中國(guó)開(kāi)發(fā)總部總經(jīng)理，腫瘤領(lǐng)域成為他工作中最重要的一部分。

 

 

　　對(duì)自身的愿景，第一三共有著清晰的時(shí)間線。以2016年為起點(diǎn)，在十年后的2025年轉(zhuǎn)身成為“在腫瘤領(lǐng)域擁有優(yōu)勢(shì)的全球化先進(jìn)創(chuàng)新型藥企”。第一三共為那時(shí)腫瘤業(yè)務(wù)定下的目標(biāo)是全球營(yíng)收5000億日元（約合310億人民幣），這個(gè)數(shù)字占到了第一三共2019財(cái)年整體業(yè)務(wù)營(yíng)收的54%。

 

　　大愿景需要在大舞臺(tái)上步步為營(yíng)，第一三共制定了階段性的具體戰(zhàn)略目標(biāo)。截至目前，第一三共著力在Enhertu®（DS-8201）、DS-1062、U3-1402三款A(yù)DC核心產(chǎn)品上。2019年12月，Enhertu®在美國(guó)加速獲批上市，用于治療HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，相同適應(yīng)癥還相繼獲得了日本和歐盟藥監(jiān)部門(mén)的批準(zhǔn)。2020年9月和2021年1月Enhertu®分別在日本和美國(guó)獲批胃癌新適應(yīng)癥，成為全球首個(gè)用于靶向HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性胃癌的ADC藥物。

 

　　中國(guó)市場(chǎng)緊隨之后來(lái)到舞臺(tái)中央。 Enhertu®在中國(guó)的首個(gè)臨床試驗(yàn)申請(qǐng)?zhí)峤挥?018年10月。“中國(guó)在癌癥治療領(lǐng)域還有廣大市場(chǎng)空間和未被滿足的患者需求，是第一三共最為重視的全球市場(chǎng)。”第一三共中國(guó)區(qū)總裁餘舛祐一不吝表達(dá)出期待。2018年來(lái)到中國(guó)后，餘舛祐一便將工作重點(diǎn)放在推進(jìn)腫瘤領(lǐng)域的布局上。

 

　　提到第一三共要在中國(guó)做什么，餘舛祐一用略帶口音的中文說(shuō)出兩個(gè)字，“蛻變”。他為第一三共中國(guó)定下成為腫瘤領(lǐng)域“外資Top5”的目標(biāo)，“現(xiàn)在的第一三共在中國(guó)腫瘤治療上還是一個(gè)初學(xué)者，但是我們對(duì)自己的science & technology有信心并會(huì)在摸索中不斷進(jìn)化。”

 

　　第一三共手中的ADC藥物無(wú)疑是這場(chǎng)蛻變里破繭的翅膀。

 

 

　　日本有太多精益求精而后一鳴驚人的科研故事，就如從日本實(shí)驗(yàn)室橫空出世的PD-1，在ADC研發(fā)上第一三共拿著相似的劇本。更幸運(yùn)的是，第一三共沒(méi)有讓它從指尖溜走。

 

　　第一三共的ADC研發(fā)要追溯到合并之前?；仡^看去，2005年的那場(chǎng)合并的確成就了今天的第一三共，不過(guò)在當(dāng)時(shí)對(duì)兩家公司而言也是背水一戰(zhàn)。勝負(fù)的關(guān)鍵寄予在研發(fā)之上，為了搶占先機(jī)研發(fā)出劃時(shí)代的創(chuàng)新產(chǎn)品，第一三共將方向瞄準(zhǔn)了生物制藥，“單純從抗體研發(fā)的角度，第一三共在當(dāng)時(shí)并不占優(yōu)勢(shì)，我們開(kāi)始思考把兩家公司的強(qiáng)項(xiàng)結(jié)合在一起。”緒方恒暉解釋當(dāng)年的思路。強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合下究竟能夠誕生什么？眾多答案中ADC逐漸浮出水面。

 

　　20世紀(jì)初諾獎(jiǎng)得主保羅·埃爾利希（Paul Ehrlich）率先提出“藥物連接抗體”的設(shè)想：如果將毒性藥物安裝在特異性靶向腫瘤細(xì)胞的載體上，便可能實(shí)現(xiàn)在不傷害正常細(xì)胞的前提下精確殺死癌細(xì)胞。這種類似“精確制導(dǎo)武器”的概念此后長(zhǎng)時(shí)間只停留在構(gòu)想層面，直到靶向性單克隆抗體的出現(xiàn)，ADC藥物應(yīng)運(yùn)而生。

 

　　ADC近乎完美地繼承了埃爾利希的設(shè)想，結(jié)構(gòu)上儼然是一枚生物“制導(dǎo)炸彈”，充當(dāng)“彈頭”的細(xì)胞毒性藥物（cytotoxin payload）通過(guò)連接子（linker）“掛載”到擁有“制導(dǎo)系統(tǒng)”的單克隆抗體（mAb）上。給藥后不僅可以精準(zhǔn)地在癌細(xì)胞內(nèi)部“爆炸”，還可能依靠旁觀者效應(yīng)（Bystander Killing）對(duì)周圍的癌細(xì)胞造成殺傷。

 

　　理論雖好但難在臨床轉(zhuǎn)化。ADC的設(shè)計(jì)和制備存在諸多技術(shù)難關(guān)：選擇何種抗體和毒性藥物可以在抑制副作用的同時(shí)保證效果，怎樣保證抗體上搭載藥物穩(wěn)定不提前脫落…….其中尤以連接子技術(shù)難題最為棘手。2000年全球首款A(yù)DC藥物Mylotarg上市，但在之后的驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)中Mylotarg因未能延長(zhǎng)生存期且安全性存疑，提前終止了試驗(yàn)。

 

　　人之砒霜我之蜜糖，第一三共瞅準(zhǔn)的正是其中蘊(yùn)藏的機(jī)會(huì)。第一制藥在和養(yǎng)樂(lè)多共同研發(fā)鹽酸伊立替康的過(guò)程中積累了癌癥化療藥物經(jīng)驗(yàn)，而三共制藥則在發(fā)酵技術(shù)等生物制藥領(lǐng)域擁有優(yōu)勢(shì)。強(qiáng)強(qiáng)組合下，第一三共研發(fā)出基于伊立替康衍生物名為拓?fù)洚悩?gòu)酶-I抑制劑（DXd）的細(xì)胞毒性藥物，在獲得更好安全性的同時(shí)，旁觀者效應(yīng)和溶解性也得到優(yōu)化。

 

　　獨(dú)有的linker技術(shù)則貢獻(xiàn)了第一三共ADC成功的關(guān)鍵。不滿足于只設(shè)計(jì)功能上穩(wěn)定不脫落linker，第一三共從一開(kāi)始就朝著追求藥效的方向改善。緒方恒暉解釋，搭載毒性藥物過(guò)多容易引起ADC粘連，影響ADC的藥物代謝。每個(gè)ADC抗體所能搭載的藥物數(shù)量有限，linker設(shè)計(jì)和抗體偶聯(lián)工藝不到位會(huì)讓均一性更加困難，這也是影響ADC藥效最重要的因素。根據(jù)日本醫(yī)院藥劑師協(xié)會(huì)Interview Form統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)，已上市的ADC抗體所搭載的“彈頭”數(shù)量普遍分散隨機(jī)，Kadcyla平均每個(gè)抗體結(jié)合藥物數(shù)目為3.5個(gè)，2011年獲批上市的Adcetris則為3到5個(gè)。

 

　　第一三共的研發(fā)團(tuán)隊(duì)合成了超過(guò)百種的linker，不斷優(yōu)化篩選后Enhertu®每個(gè)抗體上所能結(jié)合的細(xì)胞毒藥物數(shù)量達(dá)到了8個(gè)。“這項(xiàng)技術(shù)的均一性和穩(wěn)定性同樣出色，幾乎每個(gè)抗體都可以結(jié)合到8個(gè)藥物，波動(dòng)很小。”緒方恒暉說(shuō)道。

 

　　8顆彈頭的威力可想而知，Enhertu®的療效被認(rèn)為是此前獲批上市ADC藥物2～4倍，被美國(guó)醫(yī)藥網(wǎng)站Fierce Pharma評(píng)為最受期待的十大新藥之首。美國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)調(diào)研機(jī)構(gòu)evaluate Pharma預(yù)測(cè)，Enhertu®2024年的銷售額將達(dá)到20億美元。

 

　　臨床數(shù)據(jù)也確實(shí)證明了Enhertu® 攜帶8彈頭的“威力”?；贓nhertu®的一項(xiàng)單臂二期臨床研究中的亮眼療效，2019年12月FDA加速批準(zhǔn)其乳腺癌適應(yīng)癥，2020年圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)上，該研究的更新結(jié)果進(jìn)一步展現(xiàn)出Enhertu®令人印象深刻的療效和持續(xù)緩解。

 

　　同樣，憑借著在HER2 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性胃癌中的突出療效，Enhertu®獲得日本厚生勞動(dòng)省先驅(qū)審查指定，在2020年9月獲批適應(yīng)癥，成為全球首個(gè)用于靶向HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性胃癌的ADC藥物，F(xiàn)DA 也再次授予Enhertu® 加速審批的資格，在2021年1月獲批適應(yīng)癥。

 

　　第一三共ADC也被行業(yè)視為顛覆性的成功，在2021年的一次論壇上微境生物創(chuàng)始人謝雨禮將Enhertu®稱作“ADC急劇回暖最大的催化劑。”

 

 

　　手握重磅產(chǎn)品，第一三共在中國(guó)布局腫瘤領(lǐng)域的腳步也越來(lái)越快。

 

　　餘舛祐一表示，遞交臨床申請(qǐng)之后第一三共中國(guó)在整個(gè)鏈條上全線推動(dòng)腫瘤業(yè)務(wù)。特別是在團(tuán)隊(duì)建設(shè)上，第一三共一改“年功序列”日本企業(yè)文化，積極引進(jìn)外部人才。“我們持非常開(kāi)放的態(tài)度，吸引在腫瘤領(lǐng)域有經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)人才加入。”

 

　　2020年9月，第一三共中國(guó)成立腫瘤事業(yè)部由深耕腫瘤領(lǐng)域多年擁有豐富本土業(yè)務(wù)管理經(jīng)驗(yàn)又有著國(guó)際視野的王穎怡出任總經(jīng)理。就此，第一三共中國(guó)開(kāi)啟了了對(duì)腫瘤業(yè)務(wù)的建設(shè)。

 

　　在履新第一三共之前，王穎怡先后任職于于羅氏中國(guó)及羅氏全球腫瘤業(yè)務(wù)部；阿斯利康中國(guó)腫瘤業(yè)務(wù)部；在BMS擔(dān)任免疫腫瘤消化業(yè)務(wù)部負(fù)責(zé)人時(shí)，她成功推動(dòng)了O藥胃癌新適應(yīng)癥的上市。

 

　　加入第一三共，首要任務(wù)即是“為Enhertu®的上市作準(zhǔn)備”，“希望產(chǎn)品上市的第一天就能夠迅速地幫助到更多未被滿足的腫瘤患者，特別是那些負(fù)擔(dān)較大的腫瘤患者的治療需求。”團(tuán)隊(duì)搭建則是王穎怡著手的另一項(xiàng)主要工作，“召集深耕在腫瘤領(lǐng)域的專業(yè)人才，對(duì)抗擊腫瘤充滿熱情，擁有共同愿景的同事加入，攜手為第一三共的蛻變打下基礎(chǔ)。”

 

　　在研發(fā)層面，動(dòng)作同樣緊鑼密鼓。緒方恒暉表示，國(guó)內(nèi)研發(fā)環(huán)境的變化使第一三共在中國(guó)的臨床研究，可以加入到其全球研究中去。“我們對(duì)自己的產(chǎn)品非常自信，F(xiàn)DA、PMDA、EMA也都對(duì)我們的數(shù)據(jù)表現(xiàn)出極大的關(guān)注，這也是審批速度特別快的原因。之前中國(guó)已加入到了Enhertu®乳腺癌全球III期臨床試驗(yàn)中，胃癌適應(yīng)癥也在2020年12月獲得CDE 突破性療法的資格。”同步參與全球臨床研究有望進(jìn)一步加快第一三共ADC在國(guó)內(nèi)的獲批上市。

 

　　1月18日，第一三共中國(guó)開(kāi)發(fā)總部下新設(shè)臨床開(kāi)發(fā)策略部門(mén)，負(fù)責(zé)參與全球策略制定。“過(guò)去中國(guó)臨床開(kāi)發(fā)的策略主要只是跟隨日本和美國(guó)的步調(diào)，今后我們可以直接參與其中，和全球一起來(lái)做決策。”

 

　　拿到更多話語(yǔ)權(quán)是第一三共中國(guó)將重心放在腫瘤領(lǐng)域的極致表現(xiàn)。餘舛祐一表示，“這是從上至下的總動(dòng)員。”