導(dǎo)語
藥物臨床試驗(yàn)應(yīng)根據(jù)合理的科學(xué)原則進(jìn)行設(shè)計(jì)、操作、分析、評價(jià)以達(dá)到預(yù)期目的。一旦根據(jù)新藥研發(fā)的需要確定了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的目的，那么就要確定與之相應(yīng)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法。
臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)包括設(shè)計(jì)方法的選擇、避免偏性的方法（對照、隨機(jī)、設(shè)盲、樣本量）、受試者的選擇、劑量和治療方案、療效和安全性的評價(jià)指標(biāo)和方法等方面[1,2]。
本文主要從對照試驗(yàn)、樣本量、受試者的選擇等方面進(jìn)行討論。
對照試驗(yàn)
驗(yàn)證或證實(shí)試驗(yàn)藥物療效的臨床試驗(yàn)（II期和III期）往往采取對照試驗(yàn)（comparative study）的設(shè)計(jì)進(jìn)行。根據(jù)試驗(yàn)藥物與對照劑的條件可采取雙盲或開放式臨床對照試驗(yàn)。
含義和目的
?含義：在對照試驗(yàn)中，除了試驗(yàn)組，還要設(shè)立對照組。試驗(yàn)組采用試驗(yàn)藥進(jìn)行治療，而對照組的受試者則給予對照藥（control）。
?目的：比較試驗(yàn)藥物與對照品的治療效果或安全性的差別在明確的統(tǒng)計(jì)假設(shè)的前提下有無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義。
臨床治療中所獲得的療效可能是由藥物引起的，也可能是由其他因素引起的，例如有的受試者在住院休息過程中病情即可減輕，有些疾病本身就是自愈性的；而有的療效是安慰劑效應(yīng)（placebo effect）的結(jié)果。
此外還存在霍桑效應(yīng)（Hawthorne effect），即人們因?yàn)槌蔀檠芯恐斜魂P(guān)注和觀察的對象而在心理和行為上發(fā)生改變的傾向。因此，當(dāng)A藥與B藥治療結(jié)果出現(xiàn)差別時(shí)，首先要確認(rèn)這種差別是藥物的藥理作用引起的，還是非藥物因素引起的。通過對照試驗(yàn)可以排除或扣除非藥物因素的影響，可以提高判斷研究結(jié)果的因果推論的可靠性。
分類
對照藥可以是已知的有效藥物，即陽性對照（active control）；也可以是不含活性成分的物質(zhì)，即安慰劑對照（placebo control）。兩組受試者的條件要相似，以便于比較兩組的治療效果。
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陽性對照
出于對受試者倫理的考慮，采用安慰劑對照在試驗(yàn)中并不總是可行的，在更多臨床試驗(yàn)中往往采用已知陽性藥品作對照。選擇陽性對照藥品一般遵循下列原則：
? 已獲準(zhǔn)上市且在市場使用了一定時(shí)間的藥品；
? 療效和安全性肯定、明確的藥品；
? 適應(yīng)癥、作用機(jī)制與試驗(yàn)藥物相同或相似的藥物；
? 優(yōu)選給藥途徑和劑型相同的藥品，以便設(shè)盲；
? 對仿制藥品一般采用原廠被仿制藥品作陽性對照，以觀測療效是否優(yōu)于或不次于被仿制藥品。
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安慰劑對照
活性藥物經(jīng)常和安慰劑進(jìn)行比較。這是因?yàn)榧词共缓钚猿煞?，?dāng)安慰劑被給予受試者后也可能對受試者產(chǎn)生一定的效果，尤其是醫(yī)生對受試者給予了樂觀暗示時(shí)更是如此，這種作用就叫安慰劑效應(yīng)。
安慰劑對照在藥物的臨床評價(jià)中具有以下作用：
? 采用安慰劑對照可以排除安慰劑效應(yīng)，即其他非藥物因素；
? 對市場上尚不存在治療藥物的病種，采用安慰劑對照，使得隨機(jī)盲法對照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)成為可能；
? 有時(shí)在一個(gè)設(shè)計(jì)里可同時(shí)采用采用陽性藥對照和安慰劑對照，與試驗(yàn)藥形成3臂，即雙重對照試驗(yàn)，有助于闡明試驗(yàn)方案的靈敏性及可靠性。
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其他
除了上述對照方法外，有時(shí)還用到下列方法：和未治療組（空白對照）或常規(guī)治療組作對照、自身對照、同一藥品不同劑量的對照、歷史對照，即與相同適應(yīng)癥采用類似藥物治療后的療效及安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行比較等。
溫馨提示
在有些對照試驗(yàn)中（約占15%），還可將納入試驗(yàn)的受試者首先進(jìn)入“準(zhǔn)備期”或“導(dǎo)入期”（run in period）“處理”——僅給予受試者安慰劑、不加治療或后續(xù)治療當(dāng)中所用的基礎(chǔ)治療。
幾周的準(zhǔn)備期處理具有以下目的：
? 消除試驗(yàn)前的藥物之藥物殘留或藥效殘留，并使受試者處于基本類似的基線條件；
? 事先排除掉依從性較差的受試者；
? 處理受試者在進(jìn)入試驗(yàn)后停止使用過去的治療藥物與尚未被給予試驗(yàn)藥物之間的治療“空窗”等。
總體上，run in的使用有“以相對小的樣本量獲得統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性意義的結(jié)論”之潛在目的，所以run in期的設(shè)計(jì)本身也有外部效應(yīng)不太好缺陷，在解釋試驗(yàn)結(jié)論時(shí)也要注意。
比較抗炎藥（AI）與支氣管擴(kuò)張劑（BR）有效性的隨機(jī)對照試驗(yàn)，試驗(yàn)藥物治療之前受試者先進(jìn)入為其4周的導(dǎo)入期
樣本量
臨床試驗(yàn)必須為科學(xué)地檢測不同治療間的差異提供足夠的依據(jù)。樣本量應(yīng)當(dāng)足夠大，才能夠?qū)λ岢龅膯栴}作出可靠的回答。一個(gè)臨床試驗(yàn)的樣本量大小是由研究目的、反映研究目的的研究假設(shè)和由此導(dǎo)出的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)所確定的。臨床試驗(yàn)樣本量必須能夠滿足藥品監(jiān)督管理部門的法規(guī)要求，更要能夠滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。
在2020年以前，我國《藥品注冊管理辦法》[3]規(guī)定：
確切地講，臨床試驗(yàn)的樣本量應(yīng)當(dāng)指完成試驗(yàn)后的樣本數(shù)目，而不是進(jìn)入試驗(yàn)的病例數(shù)。在制定研究計(jì)劃時(shí)必須考慮到入選和完成的病例數(shù)之間可能存在較大差異及試驗(yàn)過程中病例可能脫落的情況。
特別提示
2020年版的GCP法規(guī)中已經(jīng)弱化了上述明確的樣本量規(guī)定，這提示上述的最低樣本量還可以作為試驗(yàn)設(shè)計(jì)樣本量的參考，更重要的是在試驗(yàn)設(shè)計(jì)過程中需要根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康?，統(tǒng)計(jì)假設(shè)以及設(shè)計(jì)類型等對試驗(yàn)所需的樣本量進(jìn)行科學(xué)測算，并合理決策。
另外，樣本量的大小也受到藥物上市前是否累計(jì)了足夠的安全性數(shù)據(jù)作為本藥品安全性的背書，例如最近FDA公布的糖尿病治療藥物臨床試驗(yàn)的安全性相關(guān)指導(dǎo)原則就要求此類藥物上市前需要達(dá)到上千例的安全性觀察樣本量方能證明其安全性，有興趣的同道可以學(xué)習(xí)一下。
受試者的選擇[4]
藥物臨床試驗(yàn)作為一種人體試驗(yàn)，必須有受試者的參與。科學(xué)性和倫理性是選擇受試者時(shí)必須遵守的兩個(gè)原則。
在臨床試驗(yàn)方案開始階段納入受試者時(shí)，應(yīng)當(dāng)同時(shí)考慮入選標(biāo)準(zhǔn)（inclusive criteria ）和排除標(biāo)準(zhǔn)（exclusive criteria）, 在試驗(yàn)結(jié)束進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析時(shí)需要用到剔除標(biāo)準(zhǔn)（eliminate criteria)。對這些標(biāo)準(zhǔn)，在試驗(yàn)方案中應(yīng)當(dāng)預(yù)先做出明確的規(guī)定。
入選標(biāo)準(zhǔn)
入選標(biāo)準(zhǔn)是指進(jìn)入臨床試驗(yàn)的受試者必須完全滿足的條件。包括年齡范圍、性別、特別檢查或?qū)嶒?yàn)室結(jié)果、診斷、允許的前期治療以及對器官功能的要求等。此外，受試者自愿參與并簽署知情同意書也是入選標(biāo)準(zhǔn)中的必要內(nèi)容。
入選標(biāo)準(zhǔn)必須預(yù)先在試驗(yàn)方案中作出規(guī)定并在納入受試者時(shí)嚴(yán)格遵循，因?yàn)檠芯拷Y(jié)果與研究人群密切相關(guān)，如果研究無法在其他人群中重現(xiàn)，將限制研究結(jié)果的推廣。漠視或偏離入選標(biāo)準(zhǔn)就意味著違背試驗(yàn)方案。
制定入選標(biāo)準(zhǔn)是應(yīng)考慮到研究階段、研究適應(yīng)癥以及對已有非臨床和臨床研究情況的了解。在早期試驗(yàn)中受試者的族群變異可以用嚴(yán)格的篩選標(biāo)準(zhǔn)限制在狹小范圍內(nèi)，但當(dāng)藥物研究向前推進(jìn)時(shí)，受試者的人群應(yīng)適當(dāng)擴(kuò)大，以能反映出目標(biāo)人群的特性。
排除標(biāo)準(zhǔn)
排除標(biāo)準(zhǔn)是指候選人不應(yīng)被納入臨床試驗(yàn)的判斷條件。候選人即使已完全滿足了入選標(biāo)準(zhǔn)，只要符合排除標(biāo)準(zhǔn)中的任何一條就不能進(jìn)入試驗(yàn)。制定排除標(biāo)準(zhǔn)一般考慮以下因素：
? 同時(shí)患有其他病癥或并發(fā)癥者需要同時(shí)服用治療其他疾病的藥物，如參加既增加了患者的風(fēng)險(xiǎn)，又因存在混雜因素，影響試驗(yàn)結(jié)果的判斷，因此應(yīng)予以排除；
? 已接受有關(guān)治療，可能影響效應(yīng)指標(biāo)觀察者應(yīng)當(dāng)排除；
? 伴有影響效應(yīng)指標(biāo)觀察、判斷的其他生理或病理狀況，例如月經(jīng)周期，心、肝、腎損傷而影響藥物的體內(nèi)代謝者。除非特別需要，一般有心、肝、腎等器質(zhì)性病變者應(yīng)排除；
? 某些特殊人群，如入選則可能有悖倫理，并增加其風(fēng)險(xiǎn)者，例如孕婦、嬰幼兒、兒童、老人、危重或晚期受試者等應(yīng)排除；
? 不愿簽訂知情同意書、依從性差或可能退出者（例如經(jīng)常出差、臨近出國、行動(dòng)不便等）也應(yīng)排除。
作為一個(gè)基本原則，受試者不應(yīng)同時(shí)參加兩個(gè)或兩個(gè)以上的臨床試驗(yàn)。育齡期婦女在參加臨床試驗(yàn)時(shí)通常應(yīng)采取高度有效的避孕措施。對男性受試者也應(yīng)考慮試驗(yàn)用藥物對其后代的潛在危害。如存在涉及致突變或生殖毒性的藥物，在試驗(yàn)中也應(yīng)提供適當(dāng)?shù)谋茉写胧?br />
剔除標(biāo)準(zhǔn)
在做統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，有些病例不應(yīng)列入，例如試驗(yàn)中納入了不符合入選標(biāo)準(zhǔn)的受試者；未用藥或用藥極少（<10%）即退出了試驗(yàn)的受試者不列入療效分析中，但后者因藥品不良反應(yīng)而退出者應(yīng)納入安全性評價(jià)的分析中。
總結(jié)
臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)過程中需要考慮多種因素，一個(gè)周密、完善的臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)能夠很好地實(shí)現(xiàn)研究目的，客觀、準(zhǔn)確地量度重要的臨床指標(biāo)，避免或最低程度地降低各種偏倚和誤差、機(jī)遇因素，從而最大程度降低受試者所面臨的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也能夠保證研究數(shù)據(jù)的科學(xué)性。
參考文獻(xiàn)：
[1] 田少雷編著. 藥物臨床試驗(yàn)與GCP. 北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社 2003.
[2] 田少雷. 談藥物臨床試驗(yàn)的意義及必須遵循的基本原則. 華夏醫(yī)藥, 2003, 7(5) 11-14.
[3] 國家藥品監(jiān)督管理局. 藥品注冊管理辦法. 2007. 10.
[4] 黨誠學(xué),田剛. 臨床試驗(yàn)與設(shè)計(jì). 西安:西安交通大學(xué)出版社, 2005.
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