少數蛋白降解劑已經達到臨床階段，隨著新分子和新機制不斷的被發(fā)現(xiàn)，還將有更多新管線出現(xiàn)。到目前為止，蛋白降解劑主要集中在癌癥的治療上，這是因為癌細胞中通常存在明顯的靶標，蛋白降解劑最終同樣可以應用于其他疾病，例如中樞神經系統(tǒng)的疾病等。前段時間，Genetic Engineering and Biotechnology News網站發(fā)布了文章Targeted Protein Destruction: Advances in PROTACs Other Degraders，盤點了蛋白降解劑在過去一年中新的發(fā)展趨勢。
1. 開發(fā)/優(yōu)化新的降解物分子
PROTAC（蛋白靶向降解嵌合體）蛋白降解劑利用人體的天然蛋白回收系統(tǒng)來降解導致疾病的蛋白。PROTAC蛋白降解劑能夠招募E3連接酶，為靶標蛋白裝上泛素的標簽，引導這些蛋白被蛋白酶體降解。在靶標蛋白被降解之后，PROTAC蛋白降解劑會被釋放并且可以重新被用于降解其它靶標蛋白。PROTAC目前是一個機遇與挑戰(zhàn)并存的賽道。
以C4 Therapeutics為代表，多家公司致力于創(chuàng)新蛋白降解劑的開發(fā)和優(yōu)化。C4 Therapeutics主要涵蓋兩種蛋白降解劑：第一類稱為MonoDACs，是一種單功能降解活化化合物，也被稱作“分子膠”。通過與E3連接酶結合并在E3連接酶上形成新的區(qū)域，可以增強E3連接酶與靶蛋白的結合。第二類稱為BiDACs，是雙功能降解活化化合物，又被稱為“異雙功能降解子”，分子的一端與致病靶蛋白結合，另一端與E3連接酶結合。 目前絕大多數PROTAC屬于BiDACs的范圍。
“與BiDAC相比，MonoDAC往往分子更小，在簡化開發(fā)流程方面更具優(yōu)勢。然而，MonoDAC更依賴蛋白質間的相互作用，使得它們可選擇靶標蛋白的范圍相對較窄。”C4 Therapeutics的首席科學官Stewart Fisher博士在文章中提到。
2. 擴大可選擇E3連接酶的種類
目前蛋白降解劑療法中常利用的E3連接酶有兩種，分別是cereblon和VHL連接酶。然而，某些癌細胞可以降低cereblon和VHL連接酶的表達水平，降低蛋白降解劑的療效。此外，某些蛋白質也無法通過cereblon和VHL連接酶降解。因此，有必要開發(fā)cereblon和VHL連接酶之外的E3連接酶。
2020年10月，Cullgen公司在藥物化學雜志Journal of Medicinal Chemistry上發(fā)表關于發(fā)現(xiàn)TRK選擇性蛋白降解劑候選藥的文章。TRK全稱是神經營養(yǎng)因子受體酪氨酸激酶，TRK變異后產生的融合蛋白被發(fā)現(xiàn)廣泛存在于多種人類惡性腫瘤中，包括肺癌、結直腸癌和軟組織肉瘤。文章中，Cullgen公司開發(fā)了兩個全新的TRK靶向蛋白降解劑：CG416和CG428，意在解決患者服用TRK抑制劑過程中出現(xiàn)的副作用和耐藥問題。
3. 改進位點準確性
發(fā)展除cereblon和VHL連接酶外的其他E3連接酶，還可以擴展PROTAC靶向位點的范圍。例如，當靶標蛋白是一個膜蛋白的時候，使用靶向膜蛋白的E3連接酶會比使用位于細胞核中的E3連接酶效果好。Progenra公司就在做這方面的嘗試，該公司利用自己的專有平臺UbiPro，發(fā)現(xiàn)了一系列E3連接酶和去泛素化酶（UPS中的另一組酶）。其在研產品之一可以靶向癌癥中常見膜蛋白靶點K-Ras。
4. 繞過E3連接酶體系
使用特定的E3連接酶會限定目標蛋白的選擇范圍，Amphista Therapeutics公司則采取了一種不同的策略。公司首席科學官Ian Churcher博士在文章中說到：“如果讓底物足夠接近泛素蛋白酶體系統(tǒng)，并且接近足夠長的時間，底物也會被降解。這是我們所采用的策略”。Amphista公司設計了多個“磁鐵”配體，可招募多個UPS蛋白，激活多個平行降解途徑。這種方法使得癌癥更不容易產生耐藥性。公司目前正在利用這些新機制開發(fā)兩類小分子藥物：一類招募去泛素化酶，而另一個直接招募蛋白酶體。Amphista計劃在2023年開展首個相關臨床試驗。
我們期待不遠的將來，在這個全新的賽道上，新的蛋白降解劑能夠不斷涌現(xiàn)，有更多新藥好藥問世，為廣大病患帶去福音。
參考資料：
[1] Targeted Protein Destruction: Advances in PROTACs Other Degraders. Retrieved Jan 4, 2021, from https://www.genengnews.com/insights/trends-for-2020/targeted-protein-destruction-advances-in-protacs-other-degraders/
