梁子才教授在現(xiàn)場(chǎng)作報(bào)告

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小核酸藥物面臨重大戰(zhàn)略機(jī)遇期

近來(lái)有兩則新聞可謂石破天驚，引發(fā)業(yè)內(nèi)對(duì)小核酸藥物的關(guān)注。

新聞一是諾華注資近一百億美元，把一個(gè)小公司（The Medicines Company）收入囊中；新聞二是黑石集團(tuán)20億美元重倉(cāng)進(jìn)入Alnylam。

這兩則新聞都和Inclisiran這個(gè)藥有關(guān)，它是一個(gè)小核酸藥物，用于降血脂。該藥第一針和第二針的給藥間隔為三個(gè)月，隨后每一針的給藥間隔長(zhǎng)達(dá)六個(gè)月。這一超長(zhǎng)效藥物在降血脂領(lǐng)域乃至慢病治療領(lǐng)域均可能具有顛覆性的意義。

小核酸藥物主要有兩類：siRNA和反義核酸。小分子和抗體都是作用于蛋白質(zhì)層面。而這兩類小核酸藥物的作用機(jī)制跟小分子和抗體都不相同，它不靶向蛋白質(zhì)，而是作用于蛋白質(zhì)的裝配線mRNA層面。

從1987年反義寡核苷酸研發(fā)公司Ionis創(chuàng)立至今，小核酸藥物已走過(guò)30年的長(zhǎng)征。30年里，小核酸藥物幾經(jīng)生生死死，浴火重生直到今天柳暗花明。小核酸藥物目前已有7個(gè)反義核酸藥物獲批，3個(gè)siRNA獲批。

小核酸作為一個(gè)制藥平臺(tái)技術(shù)的發(fā)展，與抗體產(chǎn)業(yè)的發(fā)展有很多相似之處。很多人圍觀了抗體藥物從2001年起步到現(xiàn)在如日中天，這幾年也有很多人投身其中。

如果把小核酸藥物對(duì)標(biāo)到抗體藥物發(fā)展進(jìn)程中，目前的判斷是正處于抗體藥物2001年的產(chǎn)業(yè)發(fā)展水平（紅圈位置）：關(guān)鍵技術(shù)已經(jīng)突破和重磅品種開(kāi)始出現(xiàn)，產(chǎn)業(yè)上即將進(jìn)入爆發(fā)性發(fā)展時(shí)期。

鑒于小核酸藥物的諸多優(yōu)勢(shì)，未來(lái)十年小核酸藥物很可能后來(lái)居上，形成千億美元規(guī)模的市場(chǎng)。這也是為什么小核酸藥物會(huì)成為全球制藥產(chǎn)業(yè)的兵家必爭(zhēng)之地。

小核酸藥物是中國(guó)在創(chuàng)新藥物方面形成局部?jī)?yōu)勢(shì)最可能的一個(gè)突破口。能不能實(shí)現(xiàn)突破？要靠我們的共同努力。

創(chuàng)新藥的格局從原來(lái)只有小分子演變成現(xiàn)在，在最暢銷的十個(gè)藥中，小分子與抗體各占半壁江山。預(yù)計(jì)再經(jīng)過(guò)十幾年的發(fā)展，創(chuàng)新藥的格局可能會(huì)呈現(xiàn)小分子、抗體和小核酸三足鼎立的局面。小核酸藥物即將引發(fā)現(xiàn)代制藥的第三次浪潮。

02

小核酸藥物—現(xiàn)代制藥的第三次浪潮

為什么小核酸藥物會(huì)成為現(xiàn)代制藥的第三次浪潮？因?yàn)樾『怂崴幬锞邆浜芏嘈》肿铀幬锖涂贵w藥物不具備的優(yōu)勢(shì)。首先，小核酸藥物的靶點(diǎn)豐富使之潛力巨大。目前已知的靶基因有2000多個(gè)，但真正能成藥的靶點(diǎn)只有400-500個(gè)。

而對(duì)于小核酸，因?yàn)樗粼趍RNA層面，而不同靶基因的mRNA除序列不同外在可攻擊性質(zhì)上非常相似，因此小核酸藥物的靶點(diǎn)非常豐富，可治療的疾病譜范圍也非常廣。其次，小核酸藥物的機(jī)制具有顛覆性。小核酸藥物將使許多疾病由不可治成為可治，從短效到長(zhǎng)效和超長(zhǎng)效。

剛才講到inclisiran每半年給一針，這還不是小核酸藥最長(zhǎng)的藥效。從技術(shù)的角度，一年一針，是很可能實(shí)現(xiàn)的。這會(huì)帶來(lái)一大批慢病治療模式的革命。再次，是小核酸藥物具有數(shù)字設(shè)計(jì)優(yōu)勢(shì)。

小核酸藥物的數(shù)字化設(shè)計(jì)是小核酸藥物優(yōu)于以往任何藥物開(kāi)發(fā)的重要優(yōu)勢(shì)。這使小核酸藥物的研發(fā)大大快于其他種類的藥物的研發(fā)。

同時(shí)，也是人們常常忽略的，是小核酸藥物研發(fā)的和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)雄厚，使其他任何類別的藥物無(wú)法比擬的。小核酸干擾技術(shù)的應(yīng)用已經(jīng)非常普遍，在實(shí)驗(yàn)室的研究方法與臨床上的操作差異不大，遞送實(shí)現(xiàn)后，從實(shí)驗(yàn)室到臨床的轉(zhuǎn)化相對(duì)容易。

這將保證小核酸藥物能后來(lái)居上。因?yàn)檫@些獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，小核酸藥物有望成為繼小分子和抗體藥物之后的第三次浪潮。

小核酸藥物領(lǐng)域已經(jīng)越過(guò)爆發(fā)性發(fā)展的起點(diǎn)，正在進(jìn)入快速發(fā)展期。小核酸藥物進(jìn)入快速發(fā)展期的四個(gè)信號(hào)是：

重磅炸彈藥物的出現(xiàn)（Spinraza突破20億美元）；

支撐整個(gè)行業(yè)領(lǐng)域發(fā)展的關(guān)鍵技術(shù)的出現(xiàn)（GalNac遞送技術(shù)）；

多個(gè)藥物成批地報(bào)批；

國(guó)際大公司普遍介入（諾華、阿斯利康、強(qiáng)生、羅氏、輝瑞、禮來(lái)、拜耳、百健、安進(jìn)，等）。

03

小核酸制藥中國(guó)現(xiàn)狀

世界的情況，從1987年Ionis出現(xiàn)到現(xiàn)在正好是33年，現(xiàn)在大概有7個(gè)反義核酸，3個(gè)siRNA獲批。

中國(guó)最初的小核酸制藥產(chǎn)業(yè)起步于1998年，但瑞博是目前仍活躍的最早的小核酸藥物研發(fā)公司之一。2007年瑞博生物成立，然后蘇州圣諾成立，隨后十年中，中美瑞康等一批小核酸公司成立。中國(guó)現(xiàn)在有8個(gè)小核酸品種正在開(kāi)展各期臨床試驗(yàn)。

中國(guó)小核酸制藥產(chǎn)業(yè)起步比國(guó)外晚，但我們追得快。目前中國(guó)小核酸制藥產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀：

領(lǐng)軍企業(yè)開(kāi)始出現(xiàn)（小核酸制藥-瑞博、圣諾；小核酸原料藥-吉瑪、銳博、合全、凱萊英）；

在若干技術(shù)上與世界先進(jìn)并跑（如瑞博和圣諾的“遞送系統(tǒng)”）；

有一批小核酸藥在各期臨床和臨床前階段中。但到目前，中國(guó)大制藥企業(yè)對(duì)小核酸領(lǐng)域的參與度近乎為零。

04

瑞博生物—中國(guó)小核酸產(chǎn)業(yè)領(lǐng)軍企業(yè)

瑞博生物于2007年創(chuàng)立，已建立國(guó)際領(lǐng)先的小核酸技術(shù)研發(fā)能力、完備的小核酸藥物研發(fā)平臺(tái)和亞洲最大的小核酸藥物品種鏈，在亞洲首先實(shí)現(xiàn)了GalNac遞送技術(shù)突破。

瑞博實(shí)現(xiàn)了我國(guó)小核酸制藥多個(gè)零的突破。目前一個(gè)產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床，兩個(gè)產(chǎn)品進(jìn)入Ⅱ期臨床，多個(gè)品種擬在一年到一年半時(shí)間內(nèi)申報(bào)臨床。

瑞博的適應(yīng)證覆蓋范圍很廣，這主要是由小核酸的特點(diǎn)決定的。小核酸作為一個(gè)技術(shù)平臺(tái)，適用于多種適應(yīng)證，包括眼病、代謝性疾病、腫瘤等。瑞博研發(fā)的三個(gè)重點(diǎn)方向包括：病毒病、代謝性疾病和血液病。

簡(jiǎn)單介紹瑞博開(kāi)發(fā)的三個(gè)小核酸藥：

第一個(gè)是一款治療高脂血癥的小核酸藥物，靶向PCSK9。一次9毫克每公斤體重皮下注射，可以降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-c），作用持續(xù)長(zhǎng)達(dá)100天。這個(gè)數(shù)據(jù)是單次給藥的劑量，如果多次給藥，應(yīng)可以實(shí)現(xiàn)每6個(gè)月給一次補(bǔ)充劑量的超長(zhǎng)效。

第二個(gè)藥，因?yàn)橹袊?guó)人群中甘油三酯高脂血癥的患者很多，所以我們開(kāi)發(fā)了降低甘油三酯的小核酸藥物?？梢钥吹皆?.3毫克每公斤體重的劑量已經(jīng)能非常好地降低甘油三酯，但作用持續(xù)性不強(qiáng)。劑量為1毫克每公斤體重或3毫克每公斤體重，持續(xù)作用時(shí)間可以分別提高至80天和120天。小核酸藥物安全性非常好，毒理試驗(yàn)已經(jīng)做到幾百毫克每公斤體重，仍具有非常好的耐受性?？梢灶A(yù)期我們可以實(shí)現(xiàn)更長(zhǎng)的持續(xù)作用時(shí)間。

第三個(gè)藥是一款抗乙肝病毒的小核酸藥物。瑞博研發(fā)了將近10年，最近達(dá)到不錯(cuò)的效果。第0天、7天、14天分別給藥后不再給藥，能完全抑制HBV表面抗原長(zhǎng)達(dá)7個(gè)月。乙肝治療領(lǐng)域有很多小分子藥，能夠很好的抑制病毒的HBV-DNA，但能抑制乙肝表面抗原的藥物目前還沒(méi)有上市的品種，這就是為什們乙肝無(wú)法被治愈的原因。

在動(dòng)物試驗(yàn)中，我們的小核酸藥不僅能長(zhǎng)時(shí)間抑制表面抗原，還觀察到60%的動(dòng)物出現(xiàn)了表面抗原抗體。表面抗體的出現(xiàn)意味著機(jī)體對(duì)HBV的主動(dòng)防御，這是實(shí)現(xiàn)功能性治愈最重要的標(biāo)志。中國(guó)是乙肝大國(guó)，實(shí)現(xiàn)乙肝的功能性治愈不僅僅帶來(lái)經(jīng)濟(jì)利益，還能實(shí)現(xiàn)巨大的社會(huì)效益。我們希望能跟HBV專業(yè)的制藥公司進(jìn)行合作，共同實(shí)現(xiàn)這個(gè)目標(biāo)。

05

小結(jié)

小核酸藥物作為一個(gè)新的生物制藥技術(shù)平臺(tái)，現(xiàn)在已進(jìn)入成熟階段，即將迎來(lái)快速發(fā)展。它已經(jīng)展示出一些顛覆性技術(shù)的特質(zhì)，尤其是可能會(huì)改變慢性病的治療理念和策略。

這一變化會(huì)帶來(lái)單克隆抗體式的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)格局重構(gòu)。今后十年、二十年都是核酸制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的一個(gè)重大窗口期，我們希望跟大家合作，共創(chuàng)中國(guó)小核酸制藥產(chǎn)業(yè)的輝煌！