諾華8月26日宣布，其研究性療法asciminib（ABL001）與輝瑞bosutinib（博舒替尼，BOSULIF®）相比，在24周治療慢性期費(fèi)城染色體陽性慢性粒細(xì)胞白血?。≒h+CML-CP）患者的主要分子反應(yīng)（MMR）率方面具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著優(yōu)勢，該3期臨床研究ASCEMBL初步分析達(dá)到了主要終點(diǎn)。這使諾華更有希望贏得一項(xiàng)新藥批準(zhǔn)，以解決慢性粒細(xì)胞白血病（CML）多線治療發(fā)生耐藥性和不耐受性。

ASCEMBL是一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)3期臨床研究，旨在比較口服療法asciminib與bosutinib對慢性期Ph+CML-CP成年患者的治療效果。研究招募了234例曾接受兩種或多種酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）治療的CML患者，其中包括了對最近使用TKI治療失敗或不耐受的群體。將患者隨機(jī)分為每日口服一次asciminib或bosutinib。在24周時，研究人員評估患者血液中BCR-ABL基因數(shù)量的下降程度以定義MMR。

諾華并沒有分享更多具體的數(shù)據(jù)，但計(jì)劃將本次試驗(yàn)數(shù)據(jù)提交給即將召開的醫(yī)學(xué)會議以及藥物監(jiān)管機(jī)構(gòu)，美國FDA已經(jīng)授予asciminib快速通道資格認(rèn)定。今年6月，諾華首席執(zhí)行官Vas Narasimhan曾表示，預(yù)計(jì)在2021年第一季度提交藥物審批申請。

目前，醫(yī)生治療Ph+CML-CP患者可以在諾華的Gleevec（格列衛(wèi)）和Tasigna，以及BMS和輝瑞的競爭藥物中選擇，多數(shù)患者在治療10年后仍然存活，但疾病進(jìn)展仍然是不能回避的風(fēng)險。雖然對最初治療產(chǎn)生耐藥性的患者可以轉(zhuǎn)而使用另一種TKI，但許多已批準(zhǔn)的療法針對的是ABL1激酶上相同的ATP結(jié)合位點(diǎn)。這些療法之間的相似性意味著激酶一個區(qū)域的突變會使多種藥物失效。諾華研發(fā)asciminib更多寄希望于它可以填補(bǔ)目前治療途徑上的空白。

Asciminib是與BCR-ABL1蛋白的肉豆蔻酰位點(diǎn)相結(jié)合的別構(gòu)抑制劑。BCR-ABL是由人體9號染色體上的癌基因c-ABL與22號染色體的斷點(diǎn)簇集區(qū)形成的融合基因。BCR-ABL的形成會使得相應(yīng)的酪氨酸激酶持續(xù)激活而引起細(xì)胞異常增殖, 是治療CML的重要靶點(diǎn)。但自從2001年首款以BCR-ABL為靶點(diǎn)的小分子藥物imatinib（伊馬替尼）上市后，就發(fā)現(xiàn)其靶點(diǎn)發(fā)生了T315I等十幾種突變, 并產(chǎn)生耐藥性。第二代抑制劑dasatinib和nilotinib療效更好且對大多數(shù)突變有效, 但對T315I突變?nèi)詿o效。新一代BCR-ABL抑制劑bosutinib對T315I突變?nèi)匀粺o效且會引起新突變。

Asciminib與目前已批準(zhǔn)的ABL1激酶抑制劑不同，因?yàn)樗慌c激酶的ATP結(jié)合位點(diǎn)相結(jié)合，而是起到別構(gòu)抑制劑的作用，與激酶結(jié)構(gòu)域中一個位點(diǎn)的空口袋相結(jié)合，而該口袋正常情況下是由ABL1肉豆蔻?；疦-末端占據(jù)（見下圖）。通過結(jié)合肉豆蔻酰位點(diǎn)，該藥物可模擬肉豆蔻酸鹽的作用，恢復(fù)對激酶活性的抑制。由于肉豆蔻?？诖莫?dú)特構(gòu)象，asciminib僅對ABL1（以及推測對ABL2激酶）具有高選擇性，并且同時靶向作用于天然和突變的BCR-ABL1，包括T315I突變體。

asciminib與BCR-ABL1肉豆蔻酰位點(diǎn)的結(jié)合

此前一項(xiàng)前期研究顯示，在既往對TKIs耐藥或發(fā)生不可接受副作用、接受過大量治療的CML患者（包括ponatinib治療失敗和發(fā)生T315I突變的患者）中，asciminib有活性。此外，asciminib聯(lián)合伊馬替尼在既往接受2種及以上TKIs治療出現(xiàn)耐藥或不耐受的CML患者中也顯示出有希望的初步療效，且具有良好的安全性及耐受性。

今年上半年，諾華Tasigna實(shí)現(xiàn)了近10億美元的銷售額，格列衛(wèi)取得了6.17億美元的收入。輝瑞B(yǎng)osulif今年上半年也實(shí)現(xiàn)了2.13億美元的銷售額，比2019年同期增長了20%。這些數(shù)據(jù)說明，CML的市場需求仍未被滿足。目前asciminib正在進(jìn)行多個臨床試驗(yàn)，希望能幫助患者跨越CML的多線治療。如果諾華能將該藥作為一項(xiàng)有優(yōu)勢的一線治療選擇推出，那么商業(yè)機(jī)會將會大大增加。

參考來源：

1.Asciminib in Chronic Myeloid Leukemia after ABL Kinase Inhibitor Failure

2.Novartis' asciminib bests Pfizer's Bosulif in phase 3 leukemia trial

3.Novartis investigational novel STAMP inhibitor asciminib (ABL001) meets primary endpoint of Phase III chronic myeloid leukemia study