藥品是與公眾健康和社會福利息息相關(guān)的重要產(chǎn)品，也是知識產(chǎn)權(quán)沖突的集中領(lǐng)域之一。在我國之前，美國、加拿大、歐盟、韓國等均建立了行之有效的藥品專利鏈接制度，日本也建立了類似的新藥復(fù)審制度。

 

　　各國制度框架有一定類似性，但也存在差異，且對化學(xué)藥和生物藥的處理方式不同。這是由各國國情，特別是由各國自身創(chuàng)新藥與仿制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展程度、醫(yī)藥市場特點(diǎn)、司法、行政及醫(yī)保體系的特點(diǎn)等所決定的。

 

　　一般來說，藥品專利保護(hù)體系除了藥品專利鏈接制度外，還包括橙皮書制度、專利保護(hù)期延長、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)保護(hù)等配套制度，在本文中我們將著重對藥品專利鏈接制度進(jìn)行解讀。

 

 

　　2020年10月新《專利法》和2021年7月《藥品專利糾紛早期解決機(jī)制實(shí)施辦法（試行）》的實(shí)施為新藥交易制造了新的法律監(jiān)管環(huán)境，藥品專利鏈接（Drug Patent linkage），是指將申請審批上市的仿制藥與其所仿原研藥（創(chuàng)新藥）的專利“鏈接”起來，在仿制藥上市前提前解決其可能存在的專利侵權(quán)問題。

 

　　藥品專利鏈接是包含連接藥品上市申請審批程序與專利權(quán)確權(quán)程序及糾紛解決策略的一系列制度，涉及藥物監(jiān)管部門、專利行政部門及司法部門等之間的復(fù)雜協(xié)作體系。

 

　　建立藥品專利鏈接制度的目的在于，在仿制藥的上市審批期間確認(rèn)原創(chuàng)新藥專利的有效性，和/或相關(guān)仿制藥的技術(shù)方案是否落入原創(chuàng)新藥專利的保護(hù)范圍，從而在仿制藥上市之前解決可能存在的專利侵權(quán)糾紛。由此既主動避免了仿制藥在上市后侵犯專利原創(chuàng)新藥的商業(yè)利益，從而打擊原研藥企長期研發(fā)的積極性，又防止了仿制藥上市銷售、使用后陷入了侵權(quán)糾紛而無法繼續(xù)供應(yīng)患者，導(dǎo)致對公眾利益的損害。

 

　　國家知識產(chǎn)權(quán)局制定印發(fā)的《藥品專利糾紛早期解決機(jī)制行政裁決辦法》第六條規(guī)定，化學(xué)仿制藥申請人提交藥品上市許可申請時，應(yīng)當(dāng)對照已在中國上市原研藥品專利信息登記平臺公開的專利信息，針對被仿制藥每一件相關(guān)的藥品專利作出聲明。

 

　　圖 1：四類藥品專利聲明

　　來源：公開資料，中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心整理

 

　　根據(jù)規(guī)定，專利權(quán)人或者利害關(guān)系人若對四類專利聲明有異議，可以自國家藥品審評機(jī)構(gòu)公開藥品上市許可申請之日起45日內(nèi)向人民法院提起訴訟或者向國務(wù)院專利行政部門請求行政裁決。若錯過45天期限，藥監(jiān)局將不會對化學(xué)仿制藥注冊申請?jiān)O(shè)置9個月等待期。對于首個挑戰(zhàn)4.1類成功且首仿上市的藥品，給予12個月獨(dú)占期激勵，這將使一些原研藥受到挑戰(zhàn)。

 

　　圖 2：專利鏈接制度行政實(shí)施流程示意圖

　　來源：公開資料，中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心整理

 

 

　　自2021年7月初藥品專利鏈接制度拉開序幕以來，有多種藥品被發(fā)起4.1類挑戰(zhàn)，發(fā)起專利挑戰(zhàn)的仿制藥上市申請人包括正大天晴、齊魯制藥、石藥集團(tuán)、豪森藥業(yè)等多家國內(nèi)藥企。

 

　　其中，截至2022年2月的4.1類專利聲明共涉及6個藥品，分別為南京海陵藥業(yè)艾多沙班、海昶生物白蛋白紫杉醇、石藥集團(tuán)米拉貝隆、海南合瑞制藥達(dá)托霉素、正大天晴依維莫司和四川科倫藥物研究院瑞戈非尼。

 

　　目前專利權(quán)人或者利害關(guān)系人依舊可以對這6項(xiàng)專利聲明提起訴訟或請求行政裁決。這六款產(chǎn)品的簡要情況如下。

 

 

　　艾多沙班是由第一三共開發(fā)的一款可直接作用于凝血因子Xa的新型抗凝藥物。2018年12月原研甲苯磺酸艾多沙班片在國內(nèi)獲批上市。2021年6月海南先聲藥業(yè)仿制藥甲苯磺酸艾多沙班片申報上市，為國內(nèi)首家。除海陵藥業(yè)外，2021年8月南京正大天晴對艾多沙班發(fā)起4.1類專利聲明。

 

 

　　注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）原研產(chǎn)品Abraxane由Abraxis BioScience研發(fā)，后被新基（Celgene）收購，現(xiàn)為百時美施貴寶旗下全資子公司。歐洲藥品管理局（EMA）已批準(zhǔn)該藥用于乳腺癌、轉(zhuǎn)移性胰腺腺癌、非小細(xì)胞肺癌的一線治療。2022年1月13日，科興生物和海昶生物合作的注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）境內(nèi)生產(chǎn)藥品注冊上市許可獲國家藥監(jiān)局受理。

 

 

　　米拉貝隆是安斯泰來研發(fā)的一款選擇性的β3-腎上腺受體激動劑，用于治療包括尿失禁、尿急和尿頻在內(nèi)的膀胱過度活動癥，其緩釋片于2011年7月在日本獲批，2012年6月在美國獲批，2012年12月在歐洲獲批，原研米拉貝隆緩釋片于2017年10月在我國獲批，商品名貝坦利。除石藥集團(tuán)外，2021年12月起齊魯制藥對米拉貝隆發(fā)起4.1類專利聲明。

 

 

　　達(dá)托霉素原研為禮來，禮來將達(dá)托霉素開發(fā)權(quán)授給Cubist Pharmaceutical，后Cubist公司被美國默沙東收購。2003年注射用達(dá)托霉素在美國批準(zhǔn)上市，用于治療金黃色葡萄球菌等細(xì)菌引起的復(fù)雜的皮膚和皮膚軟組織感染；2006年FDA批準(zhǔn)注射用達(dá)托霉素用于成年和小兒患者的金黃色葡萄球菌血液感染。中國批準(zhǔn)的適應(yīng)證與美國類似。

 

 

　　依維莫司片是一種口服mTOR選擇性抑制劑，可與胞內(nèi)蛋白FKBP12結(jié)合，進(jìn)而抑制mTOR的活性。依維莫司片于2003年在歐盟上市，2009年在美國獲批，2013年進(jìn)入中國，獲批用于腎惡性腫瘤、星形細(xì)胞瘤的治療；現(xiàn)已在全球120多個國家獲批上市，積累了7萬多例使用循證。

 

 

　　瑞戈非尼由拜耳原研，是一種口服多激酶抑制劑，可抑制腫瘤形成、腫瘤血管生成、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及腫瘤免疫逃逸。2017年12月瑞戈非尼在我國通過優(yōu)先審評程序獲批用于既往接受過索拉非尼治療的肝細(xì)胞癌（HCC）患者的治療，是我國首個獲批用于HCC二線治療的新藥。2018年，瑞戈非尼進(jìn)入2017版國家醫(yī)保目錄，2020年成功續(xù)約。除四川科倫藥物研究院外，2021年9月齊魯制藥對瑞戈非尼片發(fā)起4.1類專利聲明。

 

 

　　自2021年7月初藥品專利鏈接制度拉開序幕以來，已有多家國內(nèi)藥企入局，對原研藥發(fā)起專利挑戰(zhàn)。可以預(yù)見，未來將有更多國內(nèi)藥企發(fā)起專利挑戰(zhàn)。

 

　　對原研藥企來說，提前制定應(yīng)對專利挑戰(zhàn)的策略十分重要，包括及時在上市藥品專利信息登記平臺登記相關(guān)專利，以及在完成專利登記后對仿制藥的專利聲明進(jìn)行實(shí)時追蹤。

 

　　對仿制藥企來說，全面了解重磅藥物核心專利技術(shù)及到期時間，跟蹤全球研發(fā)進(jìn)展，采取專利突破、專利規(guī)避等方式繞開專利糾紛、在潛力治療領(lǐng)域獲得領(lǐng)先的仿制藥市場地位非常關(guān)鍵，對企業(yè)的可持續(xù)發(fā)展及綜合競爭力的提高有著重大意義。