ICH Q7A 對(duì)于原料藥（Active Pharmaceutical Ingredient, API）的定義： 

任何旨在供生產(chǎn)一種藥物制劑，并作為其活性成分的物質(zhì)或混合物，這類物質(zhì)旨在疾病的診斷、治療、緩減、處置和預(yù)防及影響人體的結(jié)構(gòu)和功能等方面發(fā)揮藥理作用或其他的直接效益。

根據(jù)原料藥的合成工藝，結(jié)合藥典（包括USP, EP, ChP, JP等）收載相關(guān)雜質(zhì)對(duì)其中可能存在的有機(jī)雜質(zhì)進(jìn)行了理論分析和檢測(cè)，確定是否訂入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行常規(guī)控制。可能存在的有機(jī)雜質(zhì)有：

重點(diǎn)：有機(jī)雜質(zhì)研究范圍需要包括所有藥典（包括USP, EP, ChP, JP及其他法定標(biāo)準(zhǔn)，如進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)等）收載相關(guān)雜質(zhì)，無論原料藥工藝是否產(chǎn)生。

• 根據(jù)原料藥的合成工藝，API分子結(jié)構(gòu)，相關(guān)EMA審評(píng)報(bào)告，IF文件和化學(xué)機(jī)理分析初步確定降解雜質(zhì)。

• 采用有關(guān)物質(zhì)方法驗(yàn)證專屬性-強(qiáng)制降解驗(yàn)，高溫（高于加速10°C），高濕(RH92.5%)，酸(0.1~1.0M)、堿（0.1~1.0M）、氧化（30%H2O2）、光照保證至少有一個(gè)條件下降解5%~10%左右，確定雜質(zhì)降解途徑。

  
  

穩(wěn)定性期間增長(zhǎng)，接近或大于鑒定限0.10%的降解雜質(zhì)需要鑒定，并納入API質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行常規(guī)控制；大于界定限0.15%降解雜質(zhì)，尚未進(jìn)行毒理學(xué)試驗(yàn)證明限度合理性，需要進(jìn)行毒理學(xué)試驗(yàn)，證明安全性；或者優(yōu)化結(jié)晶工藝，改善晶型、晶癖、粒徑等因素，增強(qiáng)API的穩(wěn)定性，不出現(xiàn)大于界定限0.15%的降解雜質(zhì)。

開發(fā)有關(guān)物質(zhì)相關(guān)方法檢測(cè)上述有機(jī)雜質(zhì)，雜質(zhì)控制策略如下：

根據(jù)生產(chǎn)工藝和警示結(jié)構(gòu)，確定產(chǎn)生致突變雜質(zhì)，并依據(jù)ICH M7進(jìn)行如下分類，確定相應(yīng)的控制限度。

? 關(guān)注隊(duì)列（比一般致突變性還毒）

已確定的某些結(jié)構(gòu)基團(tuán)具有較高的致癌性，即使攝入量低于TTC水平，理論上仍會(huì)具有高致癌風(fēng)險(xiǎn)，這類高效致癌性致突變致癌物，被稱為關(guān)注隊(duì)列，其中包括黃曲霉毒素類、N-亞硝基化合物、烷基-氧化偶氮基化合物。

? 致突變雜質(zhì)

開發(fā)致突變雜質(zhì)相關(guān)方法檢測(cè)原料藥中致突變雜質(zhì)，雜質(zhì)控制策略如下：

根據(jù)終產(chǎn)品合成工藝，結(jié)合ICH Q3C，確定控制策略如下：

根據(jù)ICH Q3D指導(dǎo)原則，不同類型原料藥至少需要研究如下元素雜質(zhì)：

原料藥元素雜質(zhì)控制需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，主要從以下6個(gè)方面進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定雜質(zhì)控制策略，如下：

• 起始原料生產(chǎn)工藝引入

• API生產(chǎn)工藝引入

• 生產(chǎn)設(shè)備引入

• 工藝用水引入

• 包材引入

• 元素雜質(zhì)變異性評(píng)價(jià)（三批檢測(cè)數(shù)據(jù)）

經(jīng)過上述一系列風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和相關(guān)檢測(cè)數(shù)據(jù)，確定原料藥中元素雜質(zhì)最終控制策略：

? API的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)中國(guó)藥典格式，包括性狀、鑒別、檢查和含量。

• 性狀：包括外觀，味道，溶解度，熔點(diǎn)，比旋度等

• 鑒別：至少有兩個(gè)專屬性鑒別，包括IR鑒別，UV鑒別，HPLC鑒別，化學(xué)鑒別

• 檢查：有關(guān)物質(zhì)，異構(gòu)體，殘留溶劑，水分，干燥失重，熾灼殘?jiān)?，重金屬，氯化物，硫酸鹽等（除性狀，鑒別，含量外其他所有項(xiàng)目）

• 含量：含量通常不小于98.5%（中國(guó)藥典沒有規(guī)定上限，默認(rèn)101.0%）

  
  

API質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)參照所有相關(guān)藥典，檢測(cè)項(xiàng)目覆蓋所有藥典，檢測(cè)限度選取藥典最嚴(yán)格的限度制定，如下：

*特定雜質(zhì)，藥典雜質(zhì)編號(hào)可能不一樣，進(jìn)行對(duì)比研究時(shí)，要一一對(duì)應(yīng)。
 

標(biāo)準(zhǔn)原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（加粗必有項(xiàng)目）

（*加粗字體，標(biāo)準(zhǔn)中必須包含項(xiàng)目，常規(guī)字體根據(jù)實(shí)際檢測(cè)結(jié)果定是否增訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）
 

通過EMA審評(píng)報(bào)告或IF文件，可以了解包材和穩(wěn)定性相關(guān)信息，主要對(duì)光是否敏感，對(duì)熱是否敏感，是否具有吸濕性等。

穩(wěn)定性考察內(nèi)容：影響因素考察（包括包材研究）

• 光，在白熾燈和UV燈照射下，總照度不低于1.2×106Lux·hr，UV不低于200w·hr/m²。放置11天，在0、5、11天取樣。若前期調(diào)研，對(duì)光敏感，需要進(jìn)行多種放置條件，帶包裝和裸放，確定對(duì)光是否敏感，證明包材合理性

• 熱，高于加速溫度10°C，放置30天，在0、5、10、30 天取樣，裸放

• 濕，在25°C,90%±5%，放置30天，在0、5、10、30天取樣，裸放，若前提調(diào)研產(chǎn)品具有吸濕性，帶包裝和裸放，確定是否具有吸濕性，證明包材合理性

  
  

? 穩(wěn)定性考察內(nèi)容-加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性（常溫條件下）

批次要求：采用注冊(cè)批次三批；包裝：市售包裝一致

加速： 40±2°C，75%±5%；中間：30±2°C，65%±5% 

長(zhǎng)期：25±2°C，60%±5% 

取樣頻率：加速：0、1、2、3、6；長(zhǎng)期：0、3、6、9、12、18、24、36、48

監(jiān)控項(xiàng)目：加速6個(gè)月，長(zhǎng)期12、24、36、48個(gè)月需要進(jìn)行全檢；

其他項(xiàng)目可根據(jù)穩(wěn)定性變化項(xiàng)目進(jìn)行考察  

顯著變化：對(duì)于API來說，超出限度，就是顯著變化

? 穩(wěn)定性考察內(nèi)容-加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性（冷凍條件下）

批次要求：采用注冊(cè)批次三批；包裝：市售包裝一致 

長(zhǎng)期：-20±5°C 取樣頻率：長(zhǎng)期：0、3、6、9、12、18、24、36、48

監(jiān)控項(xiàng)目：長(zhǎng)期12、24、36、48個(gè)月需要進(jìn)行全檢；其他項(xiàng)目可根據(jù)穩(wěn)定性變化項(xiàng)目進(jìn)行考察 

備注：了解短期偏離儲(chǔ)藏條件（運(yùn)輸或搬運(yùn)過程）對(duì)API影響，即采用一批原料藥，在略高溫度（5±3°C/25±2，60%±5%），放置適當(dāng)時(shí)間（例如10天，20天或1個(gè)月）且取樣更頻繁的測(cè)試論證

參考文獻(xiàn)

ICH Q7 活性藥物成分（API）的GMP指南 

ICH Q3A 新原料藥中雜質(zhì) 

ICH Q3C 殘留溶劑的指導(dǎo)原則 

ICH Q3D 元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則 

EMA殘留溶劑指南 

EMA關(guān)于沙坦藥品中亞硝胺風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告 

80號(hào)文化學(xué)藥品新注冊(cè)分類申報(bào)資料要求

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關(guān)于我們：

 原料藥研究事業(yè)部現(xiàn)有研發(fā)人員近百人，近80%為碩士或博士學(xué)歷。由具有10年以上國(guó)內(nèi)外項(xiàng)目管理、藥品開發(fā)、生產(chǎn)轉(zhuǎn)化、注冊(cè)申報(bào)經(jīng)驗(yàn)人員作為主要研究和管理者，形成具有集產(chǎn)品立項(xiàng)、高端中間體、工藝開發(fā)、質(zhì)量全面研究、產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)移、中美雙報(bào)、單制劑原料藥評(píng)價(jià)于一體的原料藥全產(chǎn)業(yè)鏈構(gòu)架。 

 事業(yè)部由6大中心組成，分別是工藝研發(fā)中心、產(chǎn)業(yè)化中心、質(zhì)控中心、雜質(zhì)中心、注冊(cè)中心和技術(shù)服務(wù)中心。工藝研發(fā)中心主要包含抗生素研發(fā)平臺(tái)、創(chuàng)新工藝研發(fā)平臺(tái)、復(fù)雜藥物分析研發(fā)平臺(tái)、結(jié)晶研發(fā)平臺(tái)和原料藥粉體學(xué)研究平臺(tái)。產(chǎn)業(yè)化中心主要包含起始原料、API資質(zhì)控制平臺(tái)、工藝驗(yàn)證、技術(shù)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)控制平臺(tái)。質(zhì)控中心主要包含方法學(xué)建立和驗(yàn)證平臺(tái)、雜質(zhì)研究技術(shù)包服務(wù)平臺(tái)。雜質(zhì)中心主要包括雜質(zhì)制備、MS檢測(cè)和公共對(duì)照品控制等。注冊(cè)中心注冊(cè)經(jīng)驗(yàn)豐富，可以承接中美雙報(bào)。技術(shù)服務(wù)中心服務(wù)于立項(xiàng)、市場(chǎng)、制劑、采購(gòu)部等與原料相關(guān)的技術(shù)支持。 

 新領(lǐng)先醫(yī)藥原料藥事業(yè)部可以助力廣大業(yè)內(nèi)中間體生產(chǎn)商實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)升級(jí)為原料藥供應(yīng)商、助力制藥企業(yè)快速確定起始原料供應(yīng)商、快速完成研發(fā)、轉(zhuǎn)移、注冊(cè)申報(bào)，獲得生產(chǎn)批件。??????????