近日，美國FDA外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會的三名成員——Caleb Alexander、Scott Emerson和Aaron Kesselheim在JAMA的一篇文章中發(fā)表了他們對該藥物的反對意見。

他們認(rèn)為，這種藥物的背景由來已久，但令人費(fèi)解。Aducanumab是一種高親和力的全人IgG1單克隆抗體，針對β淀粉樣蛋白的構(gòu)象表位。2019年3月，渤健和總部位于東京的藥企衛(wèi)材（Eisai）宣布，他們將停止aducanumab在患有阿爾茨海默病和輕度阿爾茨海默病的輕度認(rèn)知障礙患者中進(jìn)行的全球3期臨床試驗(yàn)ENGAGE和EMERGE。他們還中斷了2期試驗(yàn)EVOLVE和長期延伸1b期試驗(yàn)PRIME。一個獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會表示，這些試驗(yàn)不太可能達(dá)到主要終點(diǎn)。

但在2019年10月，兩家制藥公司宣布了尋求監(jiān)管部門批準(zhǔn)候選藥物aducanumab的計劃。結(jié)果表明，3期試驗(yàn)EMERGE達(dá)到了其主要終點(diǎn)，顯示出阿爾茨海默病臨床功能下降的顯著減少。渤健介紹，接受足夠高劑量藥物治療的一組患者的數(shù)據(jù)在認(rèn)知和功能方面顯示出顯著的益處，包括記憶、取向和語言，以及對日常生活活動的益處。渤健在2019年12月的一次會議上提交了最終數(shù)據(jù)分析的結(jié)果，盡管對整體數(shù)據(jù)仍有一些懷疑，但似乎足以提交生物制品許可申請（BLA），公司計劃在2020年第二季度提交。

盡管對一些非常復(fù)雜的數(shù)據(jù)有異議，但兩家公司認(rèn)為，他們有足夠的理由將其提交給美國FDA，并預(yù)計在2020年春季提交。2020年4月，渤健和衛(wèi)材宣布，盡管已經(jīng)開始提交BLA的部分內(nèi)容，但他們預(yù)計要到2020年第三季度才能完成。提交于2020年8月完成，并且正在與美國FDA合作，包括3期試驗(yàn)EMERGE和ENGAGE試驗(yàn)以及1b期試驗(yàn)PRIME的數(shù)據(jù)。渤健還要求優(yōu)先審查。

2020年11月，美國FDA的外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會猛烈抨擊了這款提交上市的藥物，在“劑量研究302（EMERGE）和獨(dú)立觀察研究301（ENGAGE），提供了有力證據(jù)證明aducanumab治療阿爾茨海默病的有效性嗎？”的問題上，委員會投了1票贊成，8票反對，2票不確定；在“103號研究（PRIME）是否支持該藥物的有效性”方面，也投了0票贊成，7票反對，4票不確定。委員會一次又一次地投反對票。

在JAMA上的文章中，他們回顧了支持和反對藥物的數(shù)據(jù)，同時也質(zhì)疑醫(yī)生有效監(jiān)測藥物副作用的能力。他們指出，隨著巨大且日益增長的需求得不到滿足，渤健的藥物開發(fā)“值得肯定，因?yàn)樗拈_發(fā)計劃包括設(shè)計和進(jìn)行兩個良好控制的、隨機(jī)的、潛在的關(guān)鍵性試驗(yàn)，這些試驗(yàn)應(yīng)在同行評審的文獻(xiàn)中發(fā)表。”

“然而，考慮到這些療效試驗(yàn)因無效而停止，沒有理由贊成兩項(xiàng)試驗(yàn)中的兩個治療組只有一個有陽性結(jié)果，而且兩個治療組中都有陰性結(jié)果，目前也缺乏有說服力的證據(jù)支持aducanumab的批準(zhǔn)。隨機(jī)試驗(yàn)應(yīng)該仍然是監(jiān)管者用來評估產(chǎn)品療效的主要手段，也是患者、醫(yī)生和決策者對新療法的安全性和有效性充滿信心的主要手段。”

JAMA文章指出，渤健“無意中”選擇的數(shù)據(jù)，正是因?yàn)檫@些數(shù)據(jù)與人們所希望的結(jié)果一致。就像有人先向谷倉開槍，然后再在彈孔周圍畫一個目標(biāo)。

此外，在約翰霍普金斯大學(xué)彭博公共衛(wèi)生學(xué)院、華盛頓大學(xué)和哈佛醫(yī)學(xué)院工作的三位科學(xué)家批評表示，“美國FDA和渤健在申請?zhí)峤恢熬歪槍捎脭?shù)據(jù)進(jìn)行合作的方式，兩者的承諾反映了FDA和aducanumab制造商之間的合作程度不同尋常，這種安排被批評為可能損害了FDA的客觀性。”

參考來源：FDA Panel Takes Another Swing at Biogen's Alzheimer's Candidate