IPF的主要特征是疤痕組織的積累，從而導(dǎo)致肺部硬化，進(jìn)而讓患者難以呼吸且無(wú)法從血液中獲取足夠的氧分；盡管目前IPF的病因尚不清楚，但研究者發(fā)現(xiàn)，年齡是一個(gè)誘發(fā)該病的主要風(fēng)險(xiǎn)因素，據(jù)估計(jì)，在美國(guó)70歲以上的成年人中，每200人就有1人會(huì)發(fā)生這種疾病。這種疤痕被認(rèn)為是失控的傷口愈合過(guò)程所引起的，在這一過(guò)程中，肺臟細(xì)胞會(huì)將過(guò)量的膠原蛋白趁機(jī)到周?chē)h(huán)境中，從而使得肺部組織變硬，同時(shí)還激活了一種被稱(chēng)之為肌成纖維細(xì)胞（myofibroblasts）的高度收縮細(xì)胞的表達(dá)，這些肌成纖維細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生更多的膠原纖維使得組織進(jìn)一步硬化。

研究者Yong Zhou說(shuō)道，肺纖維化的消退被認(rèn)為主要涉及到過(guò)量膠原蛋白的降解、肌成纖維細(xì)胞的移除以及正常肺部組織中干細(xì)胞的再生等。然而我們并不清楚肺纖維化被逆轉(zhuǎn)背后的分子機(jī)制。在IPF患者的肌成纖維細(xì)胞中，MDM4蛋白的水平處于升高狀態(tài)，而且其在肺纖維化的小鼠機(jī)體中也會(huì)增加，MDM4蛋白的產(chǎn)生是對(duì)于IPF相關(guān)的肺部組織硬化水平增加的反應(yīng)。

MDM4能抑制名為p53的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，此外研究者還發(fā)現(xiàn)，降低MDM4的水平能夠激活p53依賴(lài)的遺傳程序，從而使得肌成纖維細(xì)胞更易于死亡且被纖維組織所移除，從產(chǎn)生膠原蛋白的成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞中移除Mdm4基因或能促進(jìn)老年小鼠機(jī)體肺纖維化的緩解。利用訶子次酸（chebulic acid）來(lái)治療小鼠或能軟化其肺部纖維化組織，增加酶介導(dǎo)的膠原蛋白的降解，并降低MDM4的水平，再次緩解肺部纖維化。訶子次酸是一種能移除能移除膠原纖維之間化學(xué)交聯(lián)作用的天然化合物。

最后研究者Zhou表示，靶向作用肺部微環(huán)境中的機(jī)械特性或能為開(kāi)發(fā)新型抗纖維療法提供一種新型策略，本文研究中，我們發(fā)現(xiàn)，MDM4或能作為一種機(jī)械敏感性蛋白和新型分子靶點(diǎn)，來(lái)幫助開(kāi)發(fā)治療肺纖維化的新型療法；同時(shí)研究人員還強(qiáng)調(diào)了靶向作用膠原蛋白化學(xué)交聯(lián)從而逆轉(zhuǎn)與機(jī)體衰老相關(guān)的持續(xù)性肺纖維化的治療性潛力。

原始出處：

Jing Qu,Shan-Zhong Yang,Yi Zhu, et al. Targeting mechanosensitive MDM4 promotes lung fibrosis resolution in aged mice, J Exp Med (2021) 218 (5): e20202033. doi：10.1084/jem.20202033