近年來，國家在保證藥品質(zhì)量一致性的前提下，對(duì)臨床用量大、采購金額高、競爭充分的化學(xué)藥品組織藥品集中采購，在降低藥品價(jià)格、減輕群眾看病就醫(yī)負(fù)擔(dān)、提高行業(yè)集中度等方面取得一定成效。截至去年底已開展三批集采，覆蓋112個(gè)通用名藥品，平均降價(jià)54%。2021年，常態(tài)化制度化帶量采購或成為年度工作重點(diǎn)。國家醫(yī)保局在“十四五”規(guī)劃座談會(huì)時(shí)強(qiáng)調(diào)將以高質(zhì)量發(fā)展為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步協(xié)同推進(jìn)醫(yī)藥服務(wù)供給側(cè)改革，全面推進(jìn)藥品和耗材集中采購使用改革，探索未通過一致性評(píng)價(jià)藥品和生物制品的采購。1月，李克強(qiáng)總理在國務(wù)院常務(wù)會(huì)議上強(qiáng)調(diào)：藥品集采中選企業(yè)要確保藥品降價(jià)不降質(zhì)量、不減療效。“集采要在為患者減負(fù)同時(shí)，兼顧企業(yè)合理利潤……促進(jìn)產(chǎn)品創(chuàng)新升級(jí)……努力使這項(xiàng)改革實(shí)現(xiàn)患者和企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)都受益。”

 

　　藥品質(zhì)量是醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的基石，質(zhì)量問題會(huì)嚴(yán)重威脅患者用藥安全，影響人民群眾的健康福祉。我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)在研發(fā)、質(zhì)控、生產(chǎn)等方面的核心能力在不斷發(fā)展之中，關(guān)鍵設(shè)備長期依賴于進(jìn)口，審評(píng)審批注冊管理制度也在不斷完善中。目前我國生物制劑/生物類似藥在相似性、產(chǎn)能和供應(yīng)穩(wěn)定性、替代性方面還需積累更多的經(jīng)驗(yàn)。絕大部分生物制品公司認(rèn)為生物類似藥暫不滿足目前集采要求，希望探討創(chuàng)新性采購方式。

 

　　兩會(huì)期間，全國人大代表、榮昌生物董事長王威東指出，“我們要高度重視和關(guān)注生物醫(yī)藥科技創(chuàng)新成果轉(zhuǎn)化、產(chǎn)業(yè)化，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化的落地，支持高質(zhì)量發(fā)展。”“生物藥研發(fā)的費(fèi)用、周期、生產(chǎn)的成本、生產(chǎn)線的建設(shè)各個(gè)方面的投資都比較大，希望在價(jià)格談判的時(shí)候充分考慮到我國生物藥現(xiàn)在正處于成長發(fā)展的初級(jí)階段，充分考慮企業(yè)的實(shí)際承受能力，能夠在談判價(jià)格上考慮給企業(yè)應(yīng)有的合理利潤，以充分調(diào)動(dòng)企業(yè)創(chuàng)新的積極性，促進(jìn)生物醫(yī)藥行業(yè)健康發(fā)展。”

 

　　全國人大代表、齊魯制藥總裁李燕也建議，生物科技作為引領(lǐng)下一輪產(chǎn)業(yè)革命新的經(jīng)濟(jì)增長點(diǎn)的，未來要堅(jiān)持創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)大力推動(dòng)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。加強(qiáng)基礎(chǔ)研究，強(qiáng)化以“新藥上市”為核心的醫(yī)藥創(chuàng)新；補(bǔ)齊短板，增強(qiáng)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈、供應(yīng)鏈的穩(wěn)定性和競爭力。

 

　　那么，生物藥究竟應(yīng)該如何創(chuàng)新采購？

 

 

　　生物制品無法進(jìn)行質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)，生物類似藥相似性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)剛建立，批準(zhǔn)產(chǎn)品數(shù)量有限，難以滿足廣大患者治療需求和用藥安全。

 

　　Biosimilar在各國并無統(tǒng)一的、標(biāo)準(zhǔn)的定義和看法。

 

　　2015年3月，國家藥監(jiān)局在其發(fā)布的《生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》文件中首次將biosimilar稱為“生物類似藥”。它是與已批準(zhǔn)的生物原研藥相似的生物藥（包括疫苗、血液及血液成分、體細(xì)胞、基因治療、組織和重組治療性蛋白等）。

 

　　而生物類似藥發(fā)展最為成熟的歐盟EMA則在類似的基礎(chǔ)上，強(qiáng)調(diào)了生物類似藥在批準(zhǔn)時(shí)，其自身的可變性以及與參比藥的任何差異均應(yīng)被證明不影響其安全性和有效性。FDA則是添加了“在臨床上和參比生物制品相比在安全性、純度與效力方面沒有顯著差異”。除安全性和效力外，WHO還增添了“質(zhì)量”這一標(biāo)準(zhǔn)。

 

　　上述被明確的三大指標(biāo)均是由生物藥的產(chǎn)品特點(diǎn)所決定。與化學(xué)藥不同，生物藥在分子大小上要大一百至上千倍。如果將化學(xué)藥的大小比作一輛自行車，生物藥的大小儼然相當(dāng)于一架飛機(jī)。更重要的是，生物藥的分子結(jié)構(gòu)要遠(yuǎn)比化學(xué)藥復(fù)雜，其臨床有效性、安全性在很大程度上也會(huì)受到基因構(gòu)建、細(xì)胞株、蛋白修飾、發(fā)酵過程、提純工藝等生產(chǎn)工藝的復(fù)雜因素的影響，各個(gè)過程中的微小差別都可能對(duì)最終產(chǎn)品的質(zhì)量、純度、生物特性以及臨床效果產(chǎn)生較大影響。

 

　　由此生物類似藥并不能完全復(fù)制參比制劑，只能近似仿制，這導(dǎo)致生物藥無法像化學(xué)藥一樣進(jìn)行仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)，只能開展生物類似藥相似性評(píng)價(jià)。由于生物制品具有特殊的安全風(fēng)險(xiǎn)，包括免疫毒性等，歐美監(jiān)管部門對(duì)其臨床可替代性的管理均持審慎的態(tài)度。美國FDA“可替代性”臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則中明確要求，生物類似藥必須通過相關(guān)的可替代性研究，才能支持其由藥房及機(jī)構(gòu)決定進(jìn)行替代；如沒有相關(guān)的研究數(shù)據(jù)，無法排除其免疫毒性等安全風(fēng)險(xiǎn)，其替代需要醫(yī)生科學(xué)決策。近年來，我國生物類似藥審評(píng)審批政策逐步建立與完善。

 

　　2015年12月，出臺(tái)《生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》。

 

　　2017年7月，藥品審評(píng)中心發(fā)布《生物類似藥研發(fā)相關(guān)問題問與答》，標(biāo)志著我國生物類似藥相似性審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)的建立。

 

　　2020年3月，頒布的《藥品注冊管理辦法》才確認(rèn)生物類似藥的分類。

 

　　2021年2月，藥品審評(píng)中心發(fā)布《生物類似藥相似性評(píng)價(jià)和適應(yīng)癥外推技術(shù)指導(dǎo)原則》，這意味著屬于生物類似藥的“一致性評(píng)價(jià)”政策正式發(fā)布。

 

　　生物制品替代指南的缺位，以及真實(shí)世界研究的不足，對(duì)于臨床治療的規(guī)范化和患者的用藥安全問題頗具影響。具體到臨床治療上，由于生物制品臨床使用率不高，臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)有限，醫(yī)生及患者對(duì)生物制品的認(rèn)知目前還有待提高，又進(jìn)一步影響著患者用藥的安全問題。目前。市場上還存在大量按照藥典標(biāo)準(zhǔn)直接審批的非原研生物制劑，以胰島素為例，目前我國已上市的胰島素制品均沒有進(jìn)行生物類似藥的注冊和評(píng)估，沒有生物相似性的依據(jù)，如果非臨床需求替換胰島素，難以保障廣大患者的用藥安全。

 

　　13項(xiàng)大型醫(yī)學(xué)中心開展的統(tǒng)計(jì)研究報(bào)道了因?yàn)榉轻t(yī)學(xué)原因換藥增加了醫(yī)療資源的占用和費(fèi)用的升高，包括門診急診訪問次數(shù)增加，醫(yī)生患者提供咨詢的時(shí)間增加，激素使用量增加，生物類似藥使用劑量升高等。生物類似藥替換帶來的經(jīng)濟(jì)影響并不能單純只考慮藥價(jià)的降低，還需要將換藥導(dǎo)致的對(duì)患者的所有經(jīng)濟(jì)影響納入考量。一項(xiàng)土耳其的國家統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，因?yàn)榉桥R床需求的換藥導(dǎo)致患者平均一年的醫(yī)療費(fèi)用從528歐元升高的647歐元，平均每人每年升高了23%，提示不規(guī)范的臨床替代可能會(huì)增加患者的醫(yī)療費(fèi)用負(fù)擔(dān)和停藥風(fēng)險(xiǎn)。以胰島素為例，根據(jù)國內(nèi)一項(xiàng)覆蓋8個(gè)城市140位胰島素使用者的調(diào)研數(shù)據(jù)顯示，治療用藥的轉(zhuǎn)換主要發(fā)生在三級(jí)醫(yī)院（72.1%），其中三成患者需住院來調(diào)整方案，平均住院時(shí)長為11.1天，平均花費(fèi)7417元，這不僅給患者帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也給三級(jí)醫(yī)院帶來額外的工作量和資源占用。全國近80%的糖尿病患者就診于基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)，而胰島素是基層糖尿病治療的重要藥物?；鶎俞t(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)于胰島素治療存在較多誤區(qū)，胰島素替換的安全風(fēng)險(xiǎn)更高。

 

　　此外，藥企警戒制度搭建仍不完善，尤其是內(nèi)資藥企。CMAC藥物警戒專委會(huì)公布的一項(xiàng)調(diào)查報(bào)告顯示，國內(nèi)160家頭部藥企，其中75%的企業(yè)建立了獨(dú)立的藥物警戒部門，其中一些頭部企業(yè)的藥物警戒工作已經(jīng)達(dá)到國際水平。但調(diào)查結(jié)果也顯示，如果把調(diào)查對(duì)象放寬到全國四千家甚至更多的制藥企業(yè)的話，可能只有10%的企業(yè)擁有獨(dú)立的藥物警戒團(tuán)隊(duì)，甚至有些企業(yè)還在思考藥物警戒到底要不要做。這意味著因非臨床需求換藥后的藥品不良反應(yīng)和監(jiān)測管理可能無法得到良好的追溯。

 

　　生物類似藥與原研生物制劑相似但不相同，臨床替代風(fēng)險(xiǎn)高，應(yīng)以患者為中心，充分考慮具體生物制品的三個(gè)特性（生物類似藥相似性、產(chǎn)能和供應(yīng)的穩(wěn)定性、臨床可替代性），以及被動(dòng)換藥為患者安全和醫(yī)療系統(tǒng)帶來的負(fù)擔(dān)，探索適合具體生物制品的采購機(jī)制，保障患者用藥安全。建議國家相關(guān)部門借鑒國際經(jīng)驗(yàn)，開展全面相似性評(píng)估，明確且細(xì)化具體要求，明確生物制劑臨床替代的概念，加強(qiáng)藥物警戒管理、完善上市后監(jiān)管體系，給予足夠的時(shí)間積累臨床使用經(jīng)驗(yàn)及大數(shù)據(jù)，推動(dòng)臨床合理用藥，確?；颊甙踩?，促進(jìn)產(chǎn)業(yè)的規(guī)范快速發(fā)展。

 

 

　　如何進(jìn)行生物制藥創(chuàng)新性集采？從產(chǎn)業(yè)發(fā)展階段來看，業(yè)內(nèi)一致認(rèn)為“中國生物藥現(xiàn)在正處于成長發(fā)展的初級(jí)階段，生產(chǎn)能力和核心技術(shù)均有待提高”。生物制品整體產(chǎn)能有限，同時(shí)受限于生產(chǎn)特殊性，短期大規(guī)模擴(kuò)產(chǎn)困難，需要培養(yǎng)長期供應(yīng)的能力和穩(wěn)定性。創(chuàng)新性的采購政策需要重視生物制品特殊性，充分考慮具體產(chǎn)品的“三性”（生物類似藥相似性、產(chǎn)能和供應(yīng)的穩(wěn)定性、臨床可替代性）制定合適政策，保障患者用藥安全，促進(jìn)產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展。

 

　　2015年啟動(dòng)的藥政改革被認(rèn)為是醫(yī)藥行業(yè)的“分水嶺”之年，醫(yī)藥創(chuàng)新的審批環(huán)境得到很大改善。譬如在新藥審評(píng)審批機(jī)制上，NMPA在細(xì)則上幾乎與FDA完全一樣，從時(shí)間上，中國已經(jīng)完全和國際接軌，甚至比美國還要快。如美國新藥審批是10個(gè)月，中國是200個(gè)工作日；美國快速審評(píng)（包括突破性療法）大概是6個(gè)月時(shí)間，中國是120天～130天。

 

　　受益于此，醫(yī)藥創(chuàng)新也小有成果。2019年麥肯錫發(fā)布的一份報(bào)告認(rèn)為，至2018年，中國對(duì)全球醫(yī)藥研發(fā)的貢獻(xiàn)上升到4%～8%，跨入第二梯隊(duì)，僅次于美國、日本。在2016年的報(bào)告中中國處于第三梯隊(duì)。

 

　　業(yè)內(nèi)對(duì)此觀點(diǎn)進(jìn)行了解讀，他們一直認(rèn)為，中國醫(yī)藥創(chuàng)新并沒有進(jìn)入第二梯隊(duì)。更準(zhǔn)確地說，中國醫(yī)藥創(chuàng)新作為一個(gè)生態(tài)體系，在某些環(huán)節(jié)或者細(xì)分的技術(shù)層面上，已經(jīng)進(jìn)入到第二梯隊(duì)，但是作為完整的生態(tài)體系，還有很多課要補(bǔ)。

 

　　具體到生物類似藥，中國首個(gè)生物類似藥漢利康（通用名：利妥昔單抗）獲批于2019年2月22日，至今僅有兩年之久，也就是在這兩年生物類似藥才開始進(jìn)入獲批快通道，但由于發(fā)展較晚，目前仍僅有9款生物類似藥獲批。其中有7款生物類似藥來自于沒有營收的Biotech公司，僅有2款來自處于創(chuàng)新轉(zhuǎn)型階段的傳統(tǒng)老牌藥企，獲批藥物主要是利妥昔單抗、阿達(dá)木單抗和貝伐珠單抗。

 

　　不管是參與企業(yè)數(shù)量還是品種數(shù)量，都顯示著我國還未形成成熟的生物類似藥體系。而且由于生物類似藥的研發(fā)生產(chǎn)復(fù)雜，投入相當(dāng)巨大。一組公開數(shù)據(jù)顯示，生物類似藥從IND到上市需要耗費(fèi)6.5年～8年，僅次于新藥的時(shí)間；研發(fā)資金投入需要1～3億美元。

 

　　有做生物類似藥的藥企透露，“購買試驗(yàn)過程用的原研藥也是一筆不小的開支，還有自己生產(chǎn)的用于試驗(yàn)的藥，這一部分取決于后續(xù)產(chǎn)品上市后的供應(yīng)。舉個(gè)例子如果用小容量的機(jī)器生產(chǎn)，在獲批上市后也只能用小機(jī)器生產(chǎn)，會(huì)面臨較大的供貨壓力。但用大容量機(jī)器生產(chǎn)1次，用于試驗(yàn)的一批樣品僅有小比例用于試驗(yàn)，大部分需要銷毀。”

 

　　受上述因素影響，生物類似藥成本和產(chǎn)能供應(yīng)問題突出，亟待解決。由于成本還相對(duì)高昂，現(xiàn)今上市的生物類似藥價(jià)格并未與原研藥拉開明顯差距，譬如貝伐珠單抗原研藥安維汀2019年醫(yī)保談判價(jià)格為1500元/瓶，2020年續(xù)約醫(yī)保但價(jià)格未知，以2019年醫(yī)保對(duì)比兩款生物類似藥價(jià)格降幅分別為24.9%和26.3%。再譬如阿達(dá)木單抗于2019年底納入醫(yī)保，價(jià)格為1290元/支，百奧泰的生物類似藥則為1160元/支，海正和信達(dá)的則為1150元/支，差異不大。

 

　　另一方面，產(chǎn)能供應(yīng)問題也十分突出，亟待大面積擴(kuò)產(chǎn)。

 

　　數(shù)據(jù)顯示，2018年全球生物制品企業(yè)總產(chǎn)能超過1670萬升，而中國生物制品總產(chǎn)能僅86萬升，占全球總產(chǎn)能的5.2%。具體到抗體藥，IQVIA最新數(shù)據(jù)顯示國內(nèi)實(shí)際總產(chǎn)能不足20萬升，甚至不及任何一家大的跨國藥企的水平，譬如羅氏是67萬升、強(qiáng)生是23萬升。眾所周知，生物制劑產(chǎn)能提升速度緩慢，即使在存量生產(chǎn)線下，產(chǎn)量提高依然受限于工藝復(fù)雜、生產(chǎn)周期長、設(shè)備要求高、生產(chǎn)質(zhì)檢人員短缺等因素。譬如原料藥的細(xì)胞培養(yǎng)、收獲和提純都有既定時(shí)間要求，加上無菌生產(chǎn)工藝中的每個(gè)步驟都需一定時(shí)間，在既定的廠房設(shè)施下，無法短期內(nèi)提速增產(chǎn)以滿足合同量，一般需要3～6年才能實(shí)現(xiàn)。一家外企透露其國內(nèi)工廠在總部專家和技術(shù)人員的努力下，耗費(fèi)5年時(shí)間才達(dá)產(chǎn)。

 

　　另一項(xiàng)掣肘的地方在于國內(nèi)生物制品關(guān)鍵耗材及設(shè)備主要依賴進(jìn)口，譬如培養(yǎng)基、藥物分析設(shè)備等，包括原料藥的短缺風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)老生常談了。若短期內(nèi)開展集采，很容易出現(xiàn)供應(yīng)不足、短供斷供的風(fēng)險(xiǎn)，此前在化學(xué)藥仿制藥的集采中就出現(xiàn)過此類情形。另外“企業(yè)可能很難兼顧價(jià)格和質(zhì)量，容易引發(fā)質(zhì)量問題，但藥品質(zhì)量是中央高度關(guān)注的民生根本”有業(yè)內(nèi)人士稱。

 

　　生物類似藥做為傳統(tǒng)藥企轉(zhuǎn)型創(chuàng)新的階梯，以及小型初創(chuàng)公司獲取現(xiàn)金流以澆灌創(chuàng)新之源頭，對(duì)生物醫(yī)藥行業(yè)轉(zhuǎn)型升級(jí)的作用不言而喻。如果在艱難爬坡階段，需要鼓勵(lì)創(chuàng)新的階段，遭受到集采的沖擊，必然不利于創(chuàng)新轉(zhuǎn)型。

 

　　03 鼓勵(lì)創(chuàng)新，促進(jìn)產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展

 

　　集采推開三年后已經(jīng)逐漸步入常態(tài)化階段，但“唯低價(jià)論”似乎仍然存在，有不少企業(yè)表明立場，“自己寧可不賺錢也要拿到集采的入場券，因?yàn)檫M(jìn)了集采就可以保住生產(chǎn)線，只要生產(chǎn)線還在，日后還可以上新產(chǎn)品。”這幾輪集采中有的品種可能已經(jīng)價(jià)格倒掛了，譬如報(bào)出1.5分/片底價(jià)的二甲雙胍，再譬如第四批集采中兩個(gè)16進(jìn)10的品種帕瑞昔布注射劑、氨溴索，降幅達(dá)到96.8%和93.3%。如果以這種姿態(tài)開展生物藥集采，企業(yè)很難實(shí)現(xiàn)可持續(xù)發(fā)展，尤其是針對(duì)當(dāng)前僅有9個(gè)品種的生物類似藥領(lǐng)域，針對(duì)那些剛剛發(fā)展起步的biotech們，本身就沒有盈收需要靠資本輸血，如果沒有階段性的產(chǎn)品商業(yè)化支撐，可能會(huì)受到資本的綁架進(jìn)一步影響到原創(chuàng)創(chuàng)新的發(fā)展。

 

　　提升創(chuàng)新藥物研發(fā)水平，釋放生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新潛力，是產(chǎn)業(yè)持續(xù)高質(zhì)量發(fā)展的必然需求?？沙掷m(xù)的創(chuàng)新基于合理的利潤激勵(lì)，高質(zhì)量的藥品研發(fā)基于合理的價(jià)格保障，形成良性的產(chǎn)業(yè)發(fā)展機(jī)制。建議國家相關(guān)部門統(tǒng)籌考慮生物制品創(chuàng)新采購政策，系統(tǒng)規(guī)劃，推動(dòng)行業(yè)形成穩(wěn)定優(yōu)質(zhì)、可持續(xù)的供應(yīng)體系，促進(jìn)產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。平衡價(jià)格和質(zhì)量的關(guān)系，兼顧企業(yè)合理利潤，鼓勵(lì)創(chuàng)新，促進(jìn)產(chǎn)業(yè)可持續(xù)發(fā)展。