3月5日，百奧泰宣布終止其PD-1產(chǎn)品的臨床開發(fā)，這是國內(nèi)第一家暫停PD-1開發(fā)的公司。而在一周前，綠葉制藥剛剛公布其納武利尤單抗（O藥）生物類似藥臨床試驗(yàn)申請獲CDE正式受理。

 

　　表面上看，這似乎只是一家公司的壞消息，和另一家公司的好消息。“做新藥的退與做生物類似藥的進(jìn)”挑動著整個行業(yè)的神經(jīng)，同時也引發(fā)投資圈的無限遐想。不少投資人開始擔(dān)心這是否會成為引發(fā)“多米諾效應(yīng)”中的第一塊，畢竟當(dāng)時投PD-1時也是“戰(zhàn)戰(zhàn)兢兢”，有點(diǎn)隨大流，或者滿足LP對熱門靶點(diǎn)的遐想。“PD-1能成為未來創(chuàng)新藥投資的滑鐵盧” 亞洲腫瘤聯(lián)盟主席李進(jìn)曾直言不諱。

 

　　百奧泰用數(shù)據(jù)描述了這種擔(dān)憂：從各家PD-1單抗的臨床數(shù)據(jù)來看，預(yù)計未來2-3年，全球上市PD-1產(chǎn)品將可能超過20個，市場競爭日趨激烈。中國是PD-1競爭最激烈的地區(qū)，全球有154個PD-1在研，其中85個由中國企業(yè)研發(fā)或合作開發(fā)，占比達(dá)到55%。至于臨床試驗(yàn)的數(shù)量，截至2020年9月，全球范圍內(nèi)PD-（L）1相關(guān)試驗(yàn)已經(jīng)達(dá)到4400個。

 

　　當(dāng)然，選擇開發(fā)PD-1的藥企也并非沒有預(yù)設(shè)這種情形，所以在立項(xiàng)初期采取適應(yīng)證差異化占得一席之地。但PD-1的競爭幾乎是全面競爭，目前全球已上市PD-1產(chǎn)品基本覆蓋了肺癌、肝癌、食管癌、乳腺癌、胃癌、鼻咽癌等十多個癌種，盡管國內(nèi)方面仍限于幾個熱門腫瘤，但各企業(yè)正積極尋求在適應(yīng)證和聯(lián)合療法上有所突破。

 

　　有數(shù)據(jù)顯示，卡瑞利珠單抗在國內(nèi)共登記了270余項(xiàng)臨床研究（含真實(shí)世界研究），其中聯(lián)合療法超過八成；信迪利單抗和特瑞普利單抗，在國內(nèi)也披露了100多項(xiàng)臨床研究，其中接近80%為聯(lián)合療法；替雷利珠單抗國內(nèi)登記的60多項(xiàng)臨床研究也有七成以上是聯(lián)合療法。

 

　　在2021年，預(yù)計國內(nèi)仍有2-4款PD-1產(chǎn)品獲批。其中一家開發(fā)PD-1產(chǎn)品的公司曾調(diào)侃，“未來PD-1肯定是普藥，跟青霉素一樣，毫無疑問你必須有，但將來一定是白菜價。”根據(jù)中信證券研報數(shù)據(jù)推算，截至2020年三季度處于臨床I期的PD-1臨床試驗(yàn)約100多項(xiàng)。

 

　　試推演最極端的結(jié)果，5年后這些PD-1產(chǎn)品最終全部獲批，再加上撐過了O藥專利到期的生物類似藥，到時候，PD-1將進(jìn)入到一個只能拼價格的時代，這些所謂PD-1“新藥”的境遇是否能比得上PD-1生物類似藥？值得全行業(yè)思考。那么對于后來者，是不是做PD-1新藥真的不如做PD-1生物類似藥呢？

 

 

　　第一家國產(chǎn)O藥生物類似藥浮出水面。

 

　　2021年2月25日，綠葉制藥公告稱，其子公司博安生物納武利尤單抗（O藥）生物類似藥（LY01015）臨床試驗(yàn)申請已獲藥審中心（CDE）正式受理。

 

　　眾所周知，國內(nèi)PD-1已成紅海市場，生物類似藥的到來無疑會加劇市場的競爭。不過，據(jù)了解BMS已在O藥上注冊了184項(xiàng)專利，并在2016年的一份文件中指出，美國的專利可能在2027年到期，歐盟的專利將在2026年到期。

 

　　有專利期的保護(hù)，如果不在某些領(lǐng)域突破O藥專利，其生物類似藥上市最早也是在五年之后。李進(jìn)曾在2020年形象地描繪了PD-1市場5年后的情景，“現(xiàn)在國內(nèi)批準(zhǔn)在開發(fā)、上臨床的PD-1單抗共62家，再過5年，我們估計大概會有80家企業(yè)有PD-（L）1，那時候不是給大家打針，而是用PD-（L）1給大家洗澡。”

 

　　顯然，綠葉制藥在決定仿制O藥時已然對此情景了然于心，并做好了價格的心理建設(shè)。為何不仿制Keytruda（K藥）？這可能與專利到期時間有關(guān)。數(shù)據(jù)顯示，Keytruda在美國和歐盟主要專利到期的時間是2028年。經(jīng)歷集采后的藥企，一定非常了解兩年的時間差究竟意味著什么。

 

　　但綠葉的考慮也許不止于此。在該消息披露后，雪球上綠葉制藥的投資者們對此分析集中在三方面：有聯(lián)合治療的想法，也有想要實(shí)現(xiàn)規(guī)模經(jīng)濟(jì)，也或許想借生物類似藥過渡到更創(chuàng)新的階段。在綠葉制藥給E藥經(jīng)理人的回復(fù)中，該公司表示O藥適應(yīng)證廣泛，鑒于國內(nèi)龐大的患病人群，預(yù)計O藥生物類似藥將擁有良好的市場前景。

 

　　此外，除LY01015，博安生物另有多個在研生物類似藥正在密集推進(jìn)中，譬如貝伐珠單抗在去年4月申報上市，地舒單抗在2021年1月完成中國III期臨床受試者末次給藥，并在歐洲和美國同步進(jìn)行I期臨床，另外地諾單抗（去年11月在國內(nèi)上市）和阿柏西普也在中國進(jìn)入III期臨床。

 

　　“實(shí)際上做PD-1生物類似藥可能不止綠葉制藥”，這位業(yè)內(nèi)人士未透露具體企業(yè)。國內(nèi)包括齊魯制藥、海正藥業(yè)、三生國健、復(fù)宏漢霖、信達(dá)生物、甘李藥業(yè)等多家企業(yè)均在生物類似藥方向活躍。

 

　　而國際上做O藥、K藥生物類似藥的企業(yè)早已遍地開花。早在2019年4月，一家專門從事生物類似藥開發(fā)的瑞典公司Xbrane就宣布要加快其O藥生物類似藥的開發(fā)，目前狀態(tài)處于臨床前階段。而在2020年9月1日，又有一家總部位于澳大利亞的生物仿制藥公司NeuClone宣布，其正在積極研發(fā)的兩款生物仿制藥（K藥和O藥）已經(jīng)處于臨床前開發(fā)的后期階段。

 

　　此外，產(chǎn)業(yè)鏈上游第三方巨頭公司的加入，從側(cè)面渲染著PD-1生物類似藥從四面八方裹挾而來的景象。據(jù)E藥經(jīng)理人了解到，sartorius（賽多利斯）已經(jīng)開始為藥企提供O藥生物類似藥的全面分析解決方案，包括結(jié)合分析、生物分析、物理化學(xué)和結(jié)構(gòu)表征等，目的在于加快藥品的開發(fā)過程。這是一家擁有151年歷史的德國公司，主要為生物制藥企業(yè)以及各類科研機(jī)構(gòu)提供創(chuàng)新的實(shí)驗(yàn)室設(shè)備及產(chǎn)品，并提供全套的生物制藥設(shè)備和一次性解決方案。

 

　　面對全面競爭的市場，以及席卷而來的生物類似藥，誰會是下一個被“嚇退”百奧泰？后來者們，做PD-1新藥真的不如做PD-1生物類似藥嗎？

 

 

　　回答這一問題的核心在于計算企業(yè)最終獲得的收益。

 

　　一位PD-1投資人告訴E藥經(jīng)理人，曾經(jīng)他投PD-1的時候是計算成本的，他認(rèn)為如果一個企業(yè)能將全行業(yè)的生產(chǎn)成本降低50%，做什么藥都能成功，根本不用想如何推廣。而生物類似藥通常很難擁有議價的權(quán)利，尤其是PD-1，取勝的關(guān)鍵在于成本足夠低。

 

　　暫且不局限于PD-1這一品種，首先需要回答一個問題，做生物類似藥究竟是不是一門好生意？

 

　　近年來，隨著全球銷售額超過10億美元的多個“重磅炸彈”級原研生物藥專利保護(hù)到期，生物類似藥的研發(fā)呈現(xiàn)井噴的態(tài)勢。目前，我國研發(fā)品種和參與研發(fā)的企業(yè)數(shù)量為全球最多。有數(shù)據(jù)統(tǒng)計，截至2020年底，全球在研的生物類似藥超過700個，而中國在研的接近300個。

 

　　行業(yè)的追捧似乎在說明這是一個“好生意”。中國藥科大學(xué)丁錦希教授團(tuán)隊(duì)曾表示，隨著國內(nèi)生物類似物研發(fā)上市的不斷加速，未來3-5年對于生物類似藥的臨床替代需求將更為凸顯。

 

　　需求是企業(yè)考慮的一面，“經(jīng)濟(jì)性”可能是另一面。

 

　　從政策上來看，生物類似藥的開發(fā)在滿足一些條件時可以減少一些流程，從而節(jié)省時間和資金投入。譬如NMPA規(guī)定，若前期藥學(xué)比對實(shí)驗(yàn)顯示候選類似藥和參照藥無差異或差異很小，則可僅開展藥效動力學(xué)和免疫原性的臨床比對試驗(yàn)。FDA則規(guī)定，當(dāng)全面的藥學(xué)和體外比對實(shí)驗(yàn)證明候選藥與參照藥足夠相似時，可以免除重復(fù)給藥的毒性實(shí)驗(yàn)以及Ⅱ期臨床試驗(yàn)。在此基礎(chǔ)上，當(dāng)臨床藥理實(shí)驗(yàn)也證明候選藥與參照藥足夠相似時，可在不進(jìn)行Ⅲ期臨床比對試驗(yàn)的情況下確立臨床相似性。而從2004年就發(fā)布了《生物類似藥指南（草案）》的EMA則更為成熟和寬松。

 

　　經(jīng)統(tǒng)計，我國目前上市的生物類似藥從IND到上市申請，一般開發(fā)時間需要5.25年，上市審評周期平均約為15個月。即一款生物類似藥從IND到上市約為6.5年，而一款生物原研藥大致需要花費(fèi)8～10年時間。隨著我國生物類似藥審評審批政策越來越完善，未來審批時間必然會越來越短。

 

　　而在資金投入上，有數(shù)據(jù)顯示，一款生物類似藥一般需要投入1億～3億美元，而生物原研藥大約需要耗費(fèi)8億～10億美元。這也是考驗(yàn)各家公司實(shí)力的時候，以復(fù)宏漢霖曲妥珠單抗類似藥為例，該藥物前后投入耗費(fèi)約10億元，相比原研藥來說還是“有利可圖”的。

 

　　至于后續(xù)的市場銷售會怎樣？海外可以參照與PD-1同屬百億級別“重磅炸彈”藥物——阿達(dá)木單抗生物類似藥的銷售。2018年11月，距離諾華山德士正式推出阿達(dá)木單抗類似藥（Hyrimoz）價格不久，該公司再將價格調(diào)低至原研修美樂的37%～40%，當(dāng)時還有安進(jìn)和Biogen兩家有阿達(dá)木單抗類似藥。

 

　　有熟知海外仿制藥銷售模式的投資人告訴E藥經(jīng)理人，海外仿制藥上市是自由替換制，他們基本都認(rèn)同仿制藥一致性，無論是藥師還是患者，仿制藥出來時藥店就自動替換了，用不了多久80%的銷量就切換到仿制藥了。雖然生物類似藥的臨床可替代較有爭議，但是有的國家已經(jīng)開展，譬如艾伯維修美樂專利到期當(dāng)年，丹麥衛(wèi)生保健系統(tǒng)幾乎完全轉(zhuǎn)向了阿達(dá)木單抗生物仿制藥，并由此降低了87%的成本。

 

　　當(dāng)前阿達(dá)木單抗生物類似藥亟待放量，原因是艾伯維將修美樂在美國專利期延長至2023年，而美國占了四分之三的銷售額（2019年為75%）。至于確切數(shù)據(jù)，根據(jù)美國商業(yè)資訊引用《2020年全球阿達(dá)木單抗、英夫利昔單抗、依那西普類似藥市場報告》，預(yù)計這三款生物類似藥將從2019年的22億美元增長到2020年的22.7億美元，復(fù)合年增長率為3.24%。該報告還預(yù)計前述產(chǎn)品將在2023年達(dá)到75億美元，復(fù)合年增長率為48.94%。

 

　　國內(nèi)生物類似藥才剛剛開始，不過有企業(yè)已實(shí)現(xiàn)放量增長。2020年齊魯制藥中國首款貝伐珠單抗生物類似藥上市第1年銷售18億元，原研藥銷售預(yù)估26億元。“銷售、成本兩頭并重是她取勝的關(guān)鍵，因?yàn)樯镱愃扑幤吹木褪莾r格。”眾所周知，齊魯制藥一向以“敢降價，能降價”在業(yè)內(nèi)著稱，在每次集采中，齊魯制藥差不多都是中標(biāo)品種最多也最低的玩家，當(dāng)很多企業(yè)都在談?wù)擄柺?ldquo;集采之苦”時，該公司每次都是貼出喜報。

 

　　原因究竟為何？有位接近齊魯?shù)耐顿Y人告訴E藥經(jīng)理人：“你去參觀下齊魯?shù)墓S就明白了。”齊魯對于生產(chǎn)成本的控制非常到位，所以從不懼怕集采，這也是多年做仿制藥做出來的經(jīng)驗(yàn)，無論是化學(xué)仿制藥還是生物類似藥。

 

　　在PD-1的競爭中，資金使用效率以及對生產(chǎn)成本的把控尤其重要，尤其是正在排隊(duì)的后來者們。那么，在國內(nèi)做一款PD-1究竟要多少錢？恒瑞2019年年報顯示其PD-1霍奇金淋巴瘤和肝細(xì)胞癌兩項(xiàng)適應(yīng)證到達(dá)獲批生產(chǎn)階段，一項(xiàng)治療非小細(xì)胞肺癌的聯(lián)合用藥和單藥食管鱗癌到申報生產(chǎn)階段，以及多項(xiàng)正在臨床的適應(yīng)證，累計投入了7.4億元。當(dāng)然今時不同往日，有企業(yè)透露現(xiàn)在僅做一個PD-1的III期臨床需要3億-5億元。

 

　　這樣的差異，一方面與企業(yè)密不可分，另一方面卻折射著PD-1研發(fā)背后不為大眾所知的真相。上述企業(yè)透露，這幾年P(guān)D-1臨床患者招募效率越來越低，有的根本招不到人。從百奧泰已經(jīng)放棄的未完成的I期臨床中或可發(fā)現(xiàn)端倪，CDE數(shù)據(jù)顯示該項(xiàng)臨床包括在實(shí)體瘤適應(yīng)證上入組患者為15個人，而目標(biāo)入組為27人；以及在EBV相關(guān)性胃癌上計劃入組100人（首次公示為2019年1月8日），實(shí)際并未進(jìn)行招募。

 

　　患者招募對PD-1研發(fā)者們來說，都是亟待解決的問題。如果一直招不到患者，造成的試驗(yàn)停滯對于一些資金實(shí)力不強(qiáng)、研發(fā)管線薄弱的公司無疑是致命的，甚至說終止研發(fā)。百奧泰便是在收益與成本的平衡中主動放棄的例子，未來是否會有更多的例子，我們可以拭目以待。

 

　　對于生物類似藥來說，由于試驗(yàn)環(huán)節(jié)的減少，前述問題能相對消減一些。但“購買試驗(yàn)過程用的原研藥也是一筆不小的開支，還有自己生產(chǎn)的用于試驗(yàn)的藥，這一部分取決于后續(xù)產(chǎn)品上市后的供應(yīng)。舉個例子如果用小容量的機(jī)器生產(chǎn)，在獲批上市后也只能用小機(jī)器生產(chǎn)，會面臨較大的供貨壓力。但用大容量機(jī)器生產(chǎn)1次，用于試驗(yàn)的一批樣品僅有小比例用于試驗(yàn)，大部分需要銷毀。”有熟悉生物類似藥的企業(yè)人士透露。

 

　　“當(dāng)然臨床只是一次性成本，還需要關(guān)注運(yùn)營成本，也就是包括原輔料、固定資產(chǎn)折舊的生產(chǎn)成本”前述PD-1投資人指出，“當(dāng)一個新的生產(chǎn)工藝出現(xiàn)，如果能夠?qū)⑷袠I(yè)的生產(chǎn)成本降50%，做什么藥都能成功，根本不用考慮推廣；但如果只能降30%的成本，那就會存在不確定性，因?yàn)楦偁帉κ志涂梢酝ㄟ^精細(xì)化的運(yùn)營和管理去補(bǔ)上缺口。”所以，不管是原研藥還是生物類似藥，就是看成本，包括劑型也會影響成本，譬如現(xiàn)在PD-1有水針劑和粉針劑，現(xiàn)在全行業(yè)PD-1成本約為70～100美元/克，在計算效益的時候可以參考一下。