臨床試驗是一項基于嚴謹、科學、可操作性設(shè)計的多團隊、跨領(lǐng)域合作的研究工作。在臨床試驗實施中，常常發(fā)生未按照方案規(guī)定進行的操作，而這些偏差或大或小，其影響或高或低。
今天，我們一同來探討方案違背的管理。
不依從/違背方案是對倫理委員會批準試驗方案的所有偏離，并且這種偏離沒有獲得倫理委員會的事先批準，或者不依從/違背人體受試者保護規(guī)定和倫理審查委員會要求的情況[1][2]。
因此，判斷一個實施過程是否為方案違背，可以從以下兩點考慮：
? 該過程是否按照“經(jīng)過倫理委員會審查批準”的方案執(zhí)行，如果未能按照方案執(zhí)行且未事先提交倫理委員會相關(guān)操作的申請，那么，就應(yīng)該考慮按照方案違背進行管理。
例如：
? 某研究試驗過程中禁用非甾體抗炎藥，但受試者因發(fā)熱使用對乙酰氨基酚，則需記錄為方案違背[3]。
? 經(jīng)倫理委員會審查同意的方案規(guī)定應(yīng)于D28、D56藥物日志卡回收。項目操作團隊在臨床試驗啟動前，再次向倫理委員會遞交“受試者日志卡收集計劃的更新說明”且經(jīng)過審查后同意，該說明要求在受試者的每一個訪視點都需要收集受試者日志卡（旨在通過加強受試者日志卡收集的管理提高患者依從性）。試驗啟動后，研究者在受試者的每一個訪視點都收集受試者日志卡，這種做法雖然與試驗方案要求不一致，但事先經(jīng)過倫理委員會的批準，故而不屬于方案違背。
? 該實施過程在方案中沒有明確規(guī)定，但它不依從/違背受試者保護規(guī)定或者倫理委員會的要求，那么該過程也屬于方案違背管理的范疇。
例如：
某受試者（兒童）及其監(jiān)護人均無閱讀能力，在無公證見證人見證知情同意過程的情況下參與臨床試驗，該操作未能直接證明受試者及其監(jiān)護人已充分知情，違反了GCP第23.8條規(guī)定：若受試者或者其監(jiān)護人缺乏閱讀能力，應(yīng)當有一位公正的見證人見證整個知情同意過程，即便方案可能沒有明確規(guī)定，也應(yīng)按照方案違背進行管理。
按照方案違背的嚴重程度，可以分為“一般”和“嚴重”兩類。
? “一般”方案違背：指不會影響到受試者安全性和權(quán)益、研究數(shù)據(jù)完整性或違背受試者參加研究意愿。
常見的“一般”方案違背包括：
? 未遵循批準的研究流程，但研究者認為該事件不會影響到受試者安全或數(shù)據(jù)完整性。
? 研究訪視輕度超出時間窗。
? 受試者未歸還試驗用藥品或藥品包裝。
? “嚴重”方案違背：指針對該不依從/違背是否影響受試者安全性、 是否影響受試者的權(quán)益、 是否對研究結(jié)果產(chǎn)生顯著影響、 是否違背受試者參加研究的意愿，如果滿足任何一個條件，則需要考慮該為“嚴重”方案違背。
常見的“嚴重”方案違背包括：
? 入選不完全符合入選標準或符合排除標準的受試者。
? 試驗期間使用禁用藥物，研究者判斷可能影響受試者安全性或數(shù)據(jù)完整性。
? 受試者漏服、少服或者錯用研究藥物，經(jīng)研究者判斷可能影響受試者安全性或數(shù)據(jù)完整性等。
從參與試驗的相關(guān)方角度考慮，常見的原因如下：
⇒ 申辦者層面：
? 方案設(shè)計與實際操作要求不符。方案設(shè)計從嚴，猶如空中樓閣，理論未與實際相結(jié)合導(dǎo)致項目實際運行時出現(xiàn)方案不依從/違背。
例如：
? 受試者漏服、少服或者錯用研究藥物，經(jīng)研究者判斷可能影響受試者安全性或數(shù)據(jù)完整性等。
? 培訓不到位。對監(jiān)查員的培訓流于表面方案內(nèi)容，監(jiān)查員對方案的理解浮于表面，對實際操作的不理解導(dǎo)致監(jiān)查工作未能有效執(zhí)行。
? 項目操作文件晦澀難懂，專業(yè)用語過多，表面上似乎體現(xiàn)了高大上，但實際工作不利于理解執(zhí)行。
例如：
? 提供受試者閱讀的操作流程的說明“流程復(fù)雜”“專業(yè)名詞過多”，導(dǎo)致受試者不容易理解試驗操作。
⇒ 臨床研究中心層面：
? 研究團隊GCP意識不足。參加試驗前研究人員接受培訓不充分，未能充分理解方案操作重點難點或?qū)Ψ桨敢?guī)定的重點操作流程理解有誤，GCP意識欠缺，導(dǎo)致實際操作偏離方案。
? 質(zhì)量控制不到位。試驗過程中，機構(gòu)質(zhì)控數(shù)量或頻次不合理，與實際試驗進度不匹配，未能對試驗條件、設(shè)備、人員資質(zhì)等做到充分預(yù)估和持續(xù)有效的監(jiān)管，導(dǎo)致偏離方案情況頻頻發(fā)生或發(fā)生卻未及時糾正。
? 應(yīng)急預(yù)案不完善。研究團隊研究經(jīng)驗不足，應(yīng)對常見突發(fā)情況能力欠缺，無法對偏離方案風險作出預(yù)判，導(dǎo)致緊急情況出現(xiàn)時未能及時應(yīng)對從而發(fā)生偏離方案的情況。
⇒ 受試者層面：
? 受試者培訓/教育不到位。試驗期間，受試者未能充分了解試驗流程，故而在需其配合的操作流程中發(fā)生偏離方案的情況。
? 受試者渴望痊愈，尋求更多的治療方式。一方面，受試者希望能夠服用試驗藥物治療疾病，另一方面又想尋求更好的治療，因此隱瞞用藥和治療過程[4]，發(fā)生偏離方案的情況。
? 受試者雖然了解知情同意內(nèi)容，但參加研究的意志不夠堅定，執(zhí)行意愿也不強或隨意性較大，容易受到環(huán)境、家人等周圍人的影響[5]等。
? 項目基本信息。包括方案名稱、方案編號、申辦者/CRO、主要研究者等。
? 方案違背基本情況。需要記錄發(fā)現(xiàn)日期和受試者編號，詳細描述事件發(fā)生日期、時間、具體過程、事件發(fā)生原因和結(jié)局，判斷對受試者權(quán)益、安全的影響，記錄采取的措施和對研究結(jié)果的影響等。
? 由違背研究者本人確認簽字。
方案違背的報告通常需遵循試驗方案、臨床研究中心和申辦者/CRO關(guān)于該類事件的管理要求。
? 一般處理
? 對于方案違背，監(jiān)查員需及時做好記錄，必要時同PI溝通進行相關(guān)培訓。
? 對于方案違背，監(jiān)查員需及時做好記錄，必要時同PI溝通進行相關(guān)培訓。（要求：監(jiān)查員在項目啟動前期，了解當?shù)貍惱砦瘑T會關(guān)于方案違背報告的流程和模板。）
? 受方案違背需在監(jiān)查報告中體現(xiàn)，匯報給上級。如果方案違背被申辦者判定為嚴重方案違背，倫理委員會要求的報告時限和形式可能會更加嚴格，且需視情況向政府藥品監(jiān)督管理部門報告。
需要注意的是，如果發(fā)生了一個嚴重的方案違背，或者同種方案違背反復(fù)發(fā)生，這種情況會對臨床試驗質(zhì)量帶來一定程度的影響，監(jiān)查員需及時收集相關(guān)信息，及時聯(lián)系相關(guān)研究團隊和臨床團隊以評估是否有必要開展RCA（根本原因分析）和CAPA（根本原因分析與糾正預(yù)防措施），以防類似不依從/違背事件發(fā)生。
方案違背是臨床試驗中常見的問題，做好方案違背的管理是監(jiān)查員的基本功，也是保證臨床試驗質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)。作為監(jiān)查員，掌握方案違背的管理技巧，認識本質(zhì)、辨明嚴重程度、分析事件的原因并予以糾正糾偏，按照方案、倫理委員會和申辦者的要求及時記錄和報告，在試驗過程中遇到方案違背事件時方能從容應(yīng)對。
[1] 藥物臨床試驗倫理審查工作指導(dǎo)原則,2010.
[2] 國家衛(wèi)生健康委醫(yī)學倫理專家委員會辦公室. 中國醫(yī)院協(xié)會藥物.臨床試驗倫理審查工作指導(dǎo)原則, 2019.
[3] 曹偉,王丹平. 藥物臨床試驗中不依從 / 違背方案的倫理審查情況分析[J].中國新藥雜志, 2019, 28(11):1355-1359.
[4] 肖爽,程金蓮,朱雪琦,王彥,王晶. 關(guān)于臨床試驗不依從方案問題的探討. 中藥新藥與臨床藥理, 2018, 29(6).
[5] 陳超. 臨床試驗實施中方案偏離及方案違背的分析研究[J].菏澤醫(yī)學?？茖W校學報, 2020, 32(2).
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