三年前，美國(guó)FDA授予了一項(xiàng)里程碑式的批準(zhǔn)，準(zhǔn)許Luxturna用于治療一種可導(dǎo)致失明的遺傳性視網(wǎng)膜疾?。↖RD）。這是美國(guó)市場(chǎng)第一款真正意義上的基因療法，標(biāo)志著基因治療時(shí)代的正式來(lái)臨，同時(shí)也點(diǎn)燃了基因治療市場(chǎng)的熱火。

從那時(shí)起，該機(jī)構(gòu)又批準(zhǔn)了另一款用于治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）的基因療法Zolgensma，并為數(shù)十家生物技術(shù)和制藥公司開(kāi)始對(duì)其他基因療法進(jìn)行臨床測(cè)試開(kāi)了綠燈。目前，治療一系列疾病的基因療法，包括血友病、鐮狀細(xì)胞病和幾種肌營(yíng)養(yǎng)不良癥，已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，同時(shí)新的科學(xué)也正在不斷激勵(lì)研究。

然而，在一系列監(jiān)管和臨床上的挫折讓樂(lè)觀(guān)情緒蒙上陰影之后，進(jìn)入2021年，基因治療領(lǐng)域面臨著一些重大問(wèn)題。國(guó)外生物制藥網(wǎng)站BioPharma Dive近日發(fā)表文章指出，今年，科學(xué)家、制藥商和投資者將面臨5個(gè)重要問(wèn)題。

01

最近的挫折是對(duì)基因治療領(lǐng)域的警告信號(hào)嗎？

在去年，行業(yè)人士普遍預(yù)計(jì)，F(xiàn)DA會(huì)批準(zhǔn)一款備受關(guān)注的基因療法Roctavian，該藥用于治療A型血友病，這是一種更常見(jiàn)的血液疾病。然而，該機(jī)構(gòu)在8月份卻出人意料地拒絕批準(zhǔn)Roctavian，并要求其開(kāi)發(fā)商BioMarin收集更多數(shù)據(jù)。

之后的一天，Audentes Therapeutics報(bào)道了第三起臨床試驗(yàn)參與者在接受其治療一種罕見(jiàn)神經(jīng)肌肉疾病的基因療法后死亡的消息。這場(chǎng)悲劇讓人們回想起過(guò)去基因治療的安全恐慌，盡管目前正處于人體臨床試驗(yàn)的基因療法總體上看起來(lái)是安全的。

不到5個(gè)月，基因治療領(lǐng)域又遭遇了2次挫折。UniQure正在探索一名研究志愿者的肝癌是否是由其針對(duì)B型血友病的基因療法所引起。而該行業(yè)的頂級(jí)開(kāi)發(fā)商之一Sarepta在披露一項(xiàng)關(guān)鍵研究未達(dá)到主要目標(biāo)之一后，其針對(duì)杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD）基因療法也面臨重大質(zhì)疑。

在每一個(gè)案例中，涉及的制藥商都給出了樂(lè)觀(guān)的解釋和理由。BioMarin仍然希望能獲得監(jiān)管批準(zhǔn)；Audentes的臨床試驗(yàn)現(xiàn)在已被FDA批準(zhǔn)恢復(fù)測(cè)試；UniQure認(rèn)為癌癥病例不太可能與治療有關(guān)；Sarepta認(rèn)為其陰性數(shù)據(jù)是研究設(shè)計(jì)的原因。

但綜上所述，這些進(jìn)展有力地提醒了人們，基因治療仍然面臨著風(fēng)險(xiǎn)和不確定性。這四起事件也突顯出人們對(duì)一次性基因治療的擔(dān)憂(yōu)揮之不去。例如，在拒絕批準(zhǔn)Roctavian時(shí)，F(xiàn)DA擔(dān)心血友病患者最初獲得的巨大治療益處可能會(huì)隨著時(shí)間的推移而減弱。與此同時(shí)，Audentes研究中的死亡事件再次對(duì)超高劑量基因治療提出了警告。長(zhǎng)期以來(lái)，研究人員一直在尋找替換或改變基因可能導(dǎo)致癌癥發(fā)生的證據(jù)，特別是在21世紀(jì)初的一項(xiàng)基因治療研究中，4個(gè)嬰兒患上了白血病。而Sarepta的陰性結(jié)果令人驚訝，因?yàn)轱@著生物學(xué)益處的早期跡象似乎并沒(méi)有轉(zhuǎn)化為所有患者的顯著功能改善。

專(zhuān)家們?nèi)匀幌嘈呕虔煼軌騼冬F(xiàn)其潛力。但最近的事件表明，到達(dá)這一步可能需要比一些人預(yù)期的時(shí)間更久一些。

02

FDA提高標(biāo)準(zhǔn)了嗎？

基因治療是一種復(fù)雜的治療方法，有著嚴(yán)格的制造標(biāo)準(zhǔn)。例如，在Spark申請(qǐng)Luxturna批準(zhǔn)的約6萬(wàn)頁(yè)申請(qǐng)中，大部分涉及業(yè)內(nèi)稱(chēng)為“化學(xué)、制造和控制（CMC）”的內(nèi)容。

相比之下，基因療法的治療依據(jù)對(duì)于開(kāi)發(fā)人員針對(duì)的許多罕見(jiàn)單基因疾病更為明確。如果一個(gè)基因突變導(dǎo)致疾病，替換或以其他方式處理該基因應(yīng)該帶來(lái)很大的益處。

在2020年1月，F(xiàn)DA一口氣發(fā)布了8份關(guān)于基因治療的行業(yè)指導(dǎo)文件，包括CMC，表明該機(jī)構(gòu)正在密切關(guān)注基因（和細(xì)胞）療法制造業(yè)。Sarepta、Voyager Therapeutics、Iovance Biotherapeutics和Bluebird bio在被要求提供生產(chǎn)流程的新細(xì)節(jié)后，均被迫修改了其基因治療項(xiàng)目的開(kāi)發(fā)時(shí)間表。FDA對(duì)這些公司表示，必須提高標(biāo)準(zhǔn)。

對(duì)此，F(xiàn)DA官員則表示，大量的數(shù)據(jù)請(qǐng)求是通過(guò)臨床測(cè)試的公司數(shù)量急劇增加的結(jié)果。

03

基因編輯股是否過(guò)熱？

Chardan分析師Geulah Livshits指出，雖然尋求替代基因的療法遭遇了重重挫折，但2020年對(duì)于旨在編輯基因的療法來(lái)說(shuō)是“變革性的一年”。CRISPR基因編輯已經(jīng)被廣泛認(rèn)為是一項(xiàng)科學(xué)突破，隨著兩位早期的先驅(qū)珍妮弗·道德納（Jennifer Doudna）和?，敿~埃勒·沙爾龐捷（Emmanuelle Charpentier）獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，CRISPR基因編輯獲得了更高的聲望。

但這一年也帶來(lái)了早期生物技術(shù)采用者的重要進(jìn)展。例如，Editas Medicine和Intellia Therapeutics率先在人體內(nèi)使用CRISPR編輯技術(shù)。CRISPR Therapeutics與合作者Vertex則展示了使用CRISPR編輯干細(xì)胞的基因療法，在2項(xiàng)早期研究中治療的前10名鐮狀細(xì)胞病或β地中海貧血患者中效果非常好。

這些數(shù)據(jù)是迄今為止最具體的跡象，表明CRISPR的臨床應(yīng)用能夠?qū)崿F(xiàn)其實(shí)驗(yàn)室承諾。雖然這幾家公司的治療方法都還處于早期階段，但它們的進(jìn)步已經(jīng)激起了投資者的極大熱情。

CRISPR Therapeutics、Editas和Intellia的總市值接近250億美元。Beam Therapeutics是一家使用更精確的基因編輯方法的初創(chuàng)公司，價(jià)值近60億美元。

Beam首席執(zhí)行官John Evans表示：“基因治療必將發(fā)揮重要作用。但我確實(shí)認(rèn)為，在過(guò)去一年左右的時(shí)間里，人們?cè)絹?lái)越意識(shí)到，如果可能的話(huà)，你可能寧愿編輯基因，也不愿添加額外的基因。”

臨床試驗(yàn)將證明這一點(diǎn)，但在此之前，隨著估值越來(lái)越高，基因編輯公司股價(jià)的大幅上漲可能無(wú)法持續(xù)。例如，最近的一些增長(zhǎng)似乎是由多面手投資者通過(guò)交易所交易基金流動(dòng)的資金推動(dòng)的，而不是來(lái)自那些在臨床前或臨床早期階段公司中有投資經(jīng)驗(yàn)的投資者。

生物醫(yī)藥領(lǐng)域投資機(jī)構(gòu)Loncar Investments首席執(zhí)行官Brad Loncar預(yù)測(cè)稱(chēng)：“基因編輯股早就應(yīng)該進(jìn)行某種合理化了。許多公司都瞄準(zhǔn)了類(lèi)似的疾病，最常見(jiàn)的是鐮狀細(xì)胞和β地中海貧血。”

04

一波新的初創(chuàng)企業(yè)能否開(kāi)發(fā)出更好的工具？

科學(xué)家們的任務(wù)是用功能基因替換有缺陷的基因，大部分科學(xué)家已經(jīng)轉(zhuǎn)向2種類(lèi)型的病毒來(lái)安全地將基因指令傳遞到細(xì)胞中。腺相關(guān)病毒（AAV）通常用于輸注治療，而研究從患者身上提取細(xì)胞的研究人員通常選擇的是慢病毒。

每種病毒都有優(yōu)點(diǎn)，但也有明顯的缺點(diǎn)。例如，AAV會(huì)在某些人身上觸發(fā)預(yù)先存在的免疫防御，使這些人沒(méi)有資格或不適合進(jìn)行基因治療。相比之下，慢病毒可以直接將DNA整合到其感染細(xì)胞的基因組中，這在某些方面是有用的，但在另一些方面是有限的。

經(jīng)過(guò)幾十年的基因治療研究，科學(xué)家們已經(jīng)找到了調(diào)整和修飾這些病毒載體的方法，以更好地滿(mǎn)足他們的需要，但基本的工具是一樣的?；蛑委熛闰?qū)Jim Wilson曾主持了導(dǎo)致青少年Jesse Gelsinger 1999年死亡的基因治療研究，他在去年秋天的一次STAT會(huì)議上告訴與會(huì)者，他對(duì)病毒載體研究進(jìn)展緩慢感到“有些失望”。

隨著越來(lái)越多的基因治療進(jìn)入臨床試驗(yàn)，目前病毒載體的局限性也越來(lái)越明顯。然而，研究的步伐可能正在加快。最近，一些旨在建立更好遞送工具的公司已經(jīng)出現(xiàn)，包括哈佛大學(xué)推出的初創(chuàng)公司Dyno Therapeutics和4D Molecular Therapeutics，它們最近在首次公開(kāi)發(fā)行（IPO）中募集了2.22億美元。

多家大公司也對(duì)此有興趣。例如，羅氏、Sarepta、諾華都與Dyno達(dá)成了合作。與此同時(shí)，在基因編輯方面，研究人員正在開(kāi)發(fā)新的方法來(lái)切割DNA，而B(niǎo)eam和其他公司正在共同推進(jìn)不同的編輯方法。

05

大型制藥商的賭注會(huì)有結(jié)果嗎？

在過(guò)去幾年中，制藥公司已投入了數(shù)十億美元用于基因治療項(xiàng)目，很少有大型跨國(guó)制藥公司缺席該領(lǐng)域。2020年也不例外，拜耳和禮來(lái)簽署了大規(guī)模收購(gòu)協(xié)議，輝瑞、諾華、強(qiáng)生、渤健和優(yōu)時(shí)比也進(jìn)行了一系列規(guī)模較小的投資。而以血漿產(chǎn)品聞名的CSL Behring公司則支付4.5億美元預(yù)付款，從UniQure買(mǎi)進(jìn)了一款處于3期臨床的B型血友病基因療法etranacogene dezaparvovec。

在過(guò)去的3年里，至少有300億美元花在了基因或細(xì)胞治療領(lǐng)域的生物技術(shù)交易。其中4筆交易占了大部分。所有這些交易，雖然遵循了有前途和令人信服的科學(xué)，但最終都是賭一次性基因治療可以擴(kuò)大規(guī)模并商業(yè)化，成為一項(xiàng)有利可圖的業(yè)務(wù)。

許多被收購(gòu)的公司正在致力于治療影響數(shù)百或數(shù)千人的非常罕見(jiàn)的疾病。然而，也有少數(shù)公司瞄向了更為普遍的疾病，從血友病等仍相對(duì)少見(jiàn)的疾病，到帕金森氏癥等影響數(shù)百萬(wàn)人的疾病。Brad Loncar指出，基因治療要滿(mǎn)足我們的崇高期望，不僅是對(duì)投資者，而且是對(duì)社會(huì)，它必須要跳出這些極為罕見(jiàn)的疾病。

在商業(yè)方面，美國(guó)已上市的幾種療法的銷(xiāo)售記錄好壞參半。Luxturna是一款利基產(chǎn)品，現(xiàn)在已歸羅氏所有。Zolgensma的應(yīng)用范圍更廣些，在上市的一年半時(shí)間里，為諾華贏得了約10億美元的利潤(rùn)。同時(shí)，來(lái)自諾華和吉利德的2款細(xì)胞療法也正在努力取得商業(yè)成功。

基因治療領(lǐng)域最大的商業(yè)檢驗(yàn)預(yù)計(jì)將在今年進(jìn)行，BioMarin公司的A型血友病基因療法Roctavian預(yù)計(jì)將獲得監(jiān)管批準(zhǔn)上市。FDA的意外拒絕可能意味著該藥在美國(guó)市場(chǎng)的上市將推遲一年。但上市后，在基因治療的定價(jià)、報(bào)銷(xiāo)和患者準(zhǔn)入方面的挑戰(zhàn)仍然巨大。

參考來(lái)源：5 questions facing gene therapy in 2021