自噬是細(xì)胞碎片被重新利用來制造新成分的過程，這種廢物處理系統(tǒng)對正常細(xì)胞的生存非常重要。在一項新研究中，Regeneron的研究人員發(fā)現(xiàn)自噬也可以保護腫瘤細(xì)胞免于免疫系統(tǒng)的殺傷作用。

他們利用CRISPR篩選技術(shù)確定了一個自噬相關(guān)基因Rb1cc1，敲除Rb1cc1能使腫瘤細(xì)胞更易被T細(xì)胞殺死，提升小鼠中免疫檢查點抑制劑的治療效果。這項成果于12月18日發(fā)表在Science Immunology上。、

為了確定哪些基因調(diào)控著腫瘤對T細(xì)胞殺傷的敏感性，研究人員在小鼠結(jié)腸腺癌細(xì)胞中進行了全基因組CRISPR/Cas9篩選。他們發(fā)現(xiàn)炎性分子TNF-α誘導(dǎo)的凋亡信號傳導(dǎo)是T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的關(guān)鍵信號通路。 來源：Science Immunology 進一步的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞的自噬過程似乎保護著它們免受T細(xì)胞殺傷導(dǎo)致的死亡。研究人員將3個關(guān)鍵的自噬基因Rb1cc1、Atg9a和Atg12進行了敲除，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞對T細(xì)胞的殺傷變得敏感。

而且在存在TNF-α阻斷抗體的情況下，敲除Rb1cc1、Atg9a或Atg12對癌細(xì)胞的殺傷作用非常有限，這說明自噬的保護作用主要是通過TNF-α通路介導(dǎo)的。Rb1cc1、Atg9a或Atg12的敲除也顯著增加了TNF-α誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。

在乳腺癌小鼠模型中，研究人員測試了自噬基因失活是否會提高腫瘤對免疫檢查點抑制劑的反應(yīng)性。結(jié)果表明，敲除小鼠體內(nèi)的Rb1cc1會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡增加。而且在與PD-1和CTLA-4抗體聯(lián)用后觀察到小鼠體內(nèi)敲除Rb1cc1的腫瘤完全消退，對照組腫瘤僅受到適度的生長抑制。在結(jié)腸癌小鼠模型中也觀察到了類似的結(jié)果。

在敲除Rb1cc1基因的腫瘤中，TNF-α受體的同時敲除會限制腫瘤對免疫療法的敏感性，這表明TNF-α和自噬是T細(xì)胞殺傷癌細(xì)胞的關(guān)鍵因素。

總的來說，這項研究揭示了自噬在癌癥中的新作用，為利用自噬抑制劑提升更多患者中免疫治療藥物的療效提供了可能。