圣諾制藥創(chuàng)始人 陸陽(yáng)博士

2018年8月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了首個(gè)RNAi（RNA干擾）藥物Patisiran，用于治療遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性引起的周圍神經(jīng)疾病。也正是在那一年，圣諾制藥抗腫瘤RNAi候選新藥STP705的數(shù)個(gè)IND在美獲通過(guò)，適應(yīng)癥覆蓋晚期肝膽管細(xì)胞癌（CCA）、原位皮膚鱗狀細(xì)胞癌（isSCC）、非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）。

業(yè)界通常把Patisiran的上市，看作是RNAi這一諾貝爾獎(jiǎng)成果從概念走向商業(yè)應(yīng)用的里程碑。的確，隨后的2019年，Alnylam另一款新藥Givosiran也拿到NDA。而諾華借由97億美元收購(gòu)案獲得的Inclisiran，更是將對(duì)RNAi療法的期待從罕見(jiàn)病拓展到心血管這一巨大需求市場(chǎng)。

但如果從更長(zhǎng)的發(fā)展周期來(lái)看，尚在臨床階段的STP705，其價(jià)值似乎仍有待公眾重新認(rèn)識(shí)。

2020年12月，圣諾制藥公布了一項(xiàng)STP705治療皮膚鱗狀細(xì)胞癌（SCC，其最早期的形式是isSCC）的2a期臨床試驗(yàn)結(jié)果。

整個(gè)試驗(yàn)共入組25名患者，每5名分為一組。這五組分別給予從10微克到120微克不同的劑量。受試者每周接受一次STP705注射，重復(fù)注射六周。

五組試驗(yàn)結(jié)果分析觀察到了一個(gè)明確的劑量依賴療效曲線。76%的患者（19/25）實(shí)現(xiàn)組織學(xué)觀察腫瘤細(xì)胞完全清除；兩個(gè)最優(yōu)劑量組的療效，達(dá)到90%的患者（9/10）實(shí)現(xiàn)組織學(xué)觀察腫瘤細(xì)胞的完全清除。

“2019年3月份正式開(kāi)始試驗(yàn)，中間雖然受到COVID-19的一些影響，最終還是順利完成了，現(xiàn)在主要是做一些收集結(jié)果和總結(jié)的工作。

”圣諾制藥創(chuàng)始人、總裁兼首席執(zhí)行官陸陽(yáng)回應(yīng)道，“我們是全世界唯一一家在二期臨床抗腫瘤試驗(yàn)上，用核酸藥物來(lái)做成功的，而且成功率還這么高——90%的治愈率已經(jīng)優(yōu)于手術(shù)方案，這是非常好的臨床應(yīng)用。臨床醫(yī)生跟我說(shuō)，STP705獲批上市，就將是‘Game Change’（改變游戲規(guī)則）的存在。”

此前，Arrowhead、Dicerna、Silence等幾家RNAi龍頭，未嘗沒(méi)有在抗腫瘤領(lǐng)域嘗試過(guò)。可正如陸陽(yáng)所說(shuō)，到了二期臨床，沒(méi)有一家能夠跑出來(lái)。陸陽(yáng)分析，failed的原因一方面在于靶點(diǎn)沒(méi)有選對(duì)，其次導(dǎo)入系統(tǒng)有效性仍不夠，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)也有待改進(jìn)。

與之相對(duì)，STP705的2a期臨床試驗(yàn)結(jié)果，因?yàn)閷?shí)現(xiàn)了高比例的組織學(xué)腫瘤細(xì)胞完全清除這個(gè)皮膚癌治療黃金標(biāo)準(zhǔn)而具有標(biāo)桿意義。

圣諾制藥首席醫(yī)療官M(fèi)ichael Molyneaux認(rèn)為，除了安全指標(biāo)，更重要的是試驗(yàn)中沒(méi)有出現(xiàn)用藥后的皮膚局部反應(yīng)，這對(duì)謀求手術(shù)切除病灶的替代方法的患者和臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)，其價(jià)值不言而喻。

圣諾制藥通過(guò)探索性免疫組織化學(xué)（IHC），分析一部分來(lái)自臨床試驗(yàn)中治療前和治療后的組織學(xué)樣本，針對(duì)STP705的作用機(jī)制展開(kāi)進(jìn)一步研究。

結(jié)果表明，治療后病灶中靶標(biāo)基因TGF-β1和COX-2的表達(dá)受到顯著抑制；幾個(gè)關(guān)鍵腫瘤相關(guān)生物標(biāo)志物（包括Ki67、NF-kB、B-Catenin）的表達(dá)顯著下調(diào)。與此同時(shí)，在治療后的腫瘤病灶中可觀察到CD8+和CD4+T細(xì)胞浸潤(rùn)增加現(xiàn)象，由此支持TGF-β1靶標(biāo)敲低后的抗腫瘤作用。

基于此次結(jié)果，圣諾制藥計(jì)劃專門開(kāi)展關(guān)于isSCC的2b期臨床試驗(yàn)，并將擴(kuò)大其臨床適應(yīng)癥，如皮膚表層基底細(xì)胞癌、肝細(xì)胞癌（HCC）和肝膽管癌、增生性瘢痕和瘢痕疙瘩無(wú)瘢痕愈合等治療應(yīng)用。

如何理解圣諾制藥的這一突破？STP705成功背后的開(kāi)發(fā)策略是什么？針對(duì)這些焦點(diǎn)問(wèn)題，寫(xiě)意君對(duì)陸陽(yáng)進(jìn)行了專訪。

雙靶點(diǎn)，多平臺(tái)：打造業(yè)界新“標(biāo)桿”

RNAi的出現(xiàn)被行業(yè)寄予厚望，各種基于這一技術(shù)開(kāi)發(fā)的小核酸藥物，正在掀起現(xiàn)代制藥的“第三次浪潮”。援引廣證恒生的預(yù)測(cè)，小核酸藥物2025年全球的市場(chǎng)空間將遠(yuǎn)超100億美元。

當(dāng)前已知的靶基因有2000多個(gè)，但小分子和大分子方面真正能成藥的靶點(diǎn)只有400-500個(gè)。小核酸藥物能夠攻擊mRNA（信使RNA）層面，而不同靶基因的mRNA除序列不同外，在可攻擊性質(zhì)上非常相似。

因此，小核酸藥物的靶點(diǎn)非常豐富，可治療的疾病譜范圍很廣。加之小核酸藥物的長(zhǎng)效機(jī)制，例如Inclisiran，只需每半年給藥一次即可降低膽固醇水平，這也會(huì)很大程度上改變疾病的治療方式。

RNAi技術(shù)原理

“相當(dāng)于說(shuō)，核酸干擾藥物不僅是可以進(jìn)入靶向治療的主流，而且很有可能會(huì)把一些原有的抗體藥物市場(chǎng)replace，甚至是擠出去。”陸陽(yáng)一方面指出小核酸的想象空間，另一方面也提醒說(shuō)，受Alnylam推出GalNac共軛連接技術(shù)在RNAi領(lǐng)域取得成功的影響，行業(yè)出現(xiàn)一種“將RNAi與GalNac劃等號(hào)”的誤解。

RNAi藥物易降解，難以被靶細(xì)胞內(nèi)吞，故而遞送技術(shù)成為產(chǎn)業(yè)發(fā)展的一大瓶頸。大多數(shù)RNAi藥物憑借GalNac技術(shù)，從肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞表面進(jìn)入胞內(nèi)，抑制相應(yīng)靶點(diǎn)基因的表達(dá)，但反過(guò)來(lái)看，它也限制了RNAi藥物的應(yīng)用——只解決和肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞相關(guān)的疾病。

除了GalNac，Alnylam還開(kāi)發(fā)出脂質(zhì)納米粒（LNP）導(dǎo)入技術(shù)。它將RNAi藥物閉合包裹在脂質(zhì)體內(nèi)，確保在血液循環(huán)中不被腎臟過(guò)濾清除，從而成功被靶細(xì)胞所攝取。然而，由于規(guī)模化生產(chǎn)工藝復(fù)雜，其快速應(yīng)用也受到限制。

在此基礎(chǔ)上，圣諾制藥先后打造了多肽納米（PNP）技術(shù)、小肽半乳糖胺偶聯(lián)（PDoV-GalNAc）技術(shù)、小核酸化藥偶聯(lián)（siRNA-chemo-conjugate）技術(shù)等平臺(tái)。尤其是PNP導(dǎo)入技術(shù)，在進(jìn)入細(xì)胞的靶向性和效率上較之LNP、GalNac更勝一籌，有望將RNAi藥物推向腫瘤治療、纖維化治療和抗病毒治療等領(lǐng)域。

自90年代開(kāi)始在諾華履職7年的陸陽(yáng)，一直從事基因治療，對(duì)各類導(dǎo)入系統(tǒng)的優(yōu)劣諳熟于心。2000年，陸陽(yáng)創(chuàng)辦了第一家公司Intradigm時(shí)，選中的就是PNP導(dǎo)入技術(shù)。Intradigm雖于2006年被基因泰克等巨頭收購(gòu)，關(guān)于這套技術(shù)的專利卻被陸陽(yáng)握在手里，這也成為其創(chuàng)立圣諾制藥的核心資產(chǎn)之一。

PNP導(dǎo)入技術(shù)

“PNP導(dǎo)入siRNA作為抑制劑，首先得想到選擇什么靶點(diǎn)。”陸陽(yáng)表示，“不同于阻礙腫瘤信號(hào)通道的傳統(tǒng)靶向方式，或者細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物，我們知道納米顆?？梢赃M(jìn)入到腫瘤微環(huán)境中的不同細(xì)胞類型里，如果能夠找出其中的一兩個(gè)影響因子，那么抗腫瘤的效果將會(huì)更好。”

STP705選擇的TGF-β1、COX-2兩個(gè)靶點(diǎn)，恰好滿足了陸陽(yáng)的設(shè)想。

長(zhǎng)期以來(lái)，TGF-β1都被認(rèn)為具有多種抗腫瘤作用，但包括輝瑞、默沙東在內(nèi)推進(jìn)相關(guān)藥物開(kāi)發(fā)時(shí)，都遇到了三期臨床的心血管毒性。COX-2也存在類似問(wèn)題，高劑量時(shí)容易產(chǎn)生負(fù)面的抑制作用。

那么，圣諾制藥為什么選擇這兩個(gè)靶點(diǎn)？陸陽(yáng)說(shuō)，正因?yàn)镻NP技術(shù)可以將藥物限定在某一組織中，而不會(huì)在全身暴露，引起整體的毒性反應(yīng)。“比如說(shuō)，我們讓它去到肝臟腫瘤，靜脈給藥后，它就不會(huì)跑到心臟、腦組織等其他地方。這是我們PNP技術(shù)的優(yōu)勢(shì)。”

陸陽(yáng)認(rèn)為，此次STP705的TGF-β1、COX-2雙靶點(diǎn)基因沉默數(shù)據(jù)，驗(yàn)證了其在腫瘤治療中的關(guān)鍵作用，以及這一新穎的雙靶點(diǎn)抑制策略優(yōu)勢(shì)。

中美兩地協(xié)同布局，循序推進(jìn)產(chǎn)品落地

一個(gè)值得注意的差異在于，盡管不少RNAi候選藥物都以肝臟為目標(biāo)，并有向其他組織擴(kuò)容的趨勢(shì)，但應(yīng)用到皮膚疾病上的案例尚不多見(jiàn)。

2010年，圣諾制藥與香雪制藥達(dá)成合作，共同研制用于無(wú)疤痕皮膚傷口愈合的小核酸新藥STP705。而2018年正式獲批進(jìn)入抗晚期CCA領(lǐng)域前，STP705已分別在美中兩地開(kāi)展減少增生性瘢痕適應(yīng)癥的臨床。

“不要小看皮膚疾病，”陸陽(yáng)以STP705以治療SCC的2a期試驗(yàn)為例，解釋圣諾制藥的切入思路，“尤其是皮膚鱗狀細(xì)胞癌，它的轉(zhuǎn)移會(huì)引起其他組織的嚴(yán)重性反應(yīng)。另外從效率看，皮膚癌癥屬于表面局部用藥，反饋比其他腫瘤所需要觀察的兩年時(shí)間更快，實(shí)際上只需兩個(gè)半月就能看到結(jié)果，所以我們25個(gè)病人能夠很快完成。”

12月初，圣諾制藥宣布收到FDA通知，針對(duì)STP705進(jìn)入多種類型肝癌的一期臨床的計(jì)劃開(kāi)放綠燈。某種程度上，這便是“循序漸進(jìn)”策略的一個(gè)階段性成果。

具體而言，STP705治療肝癌的工作將在2021年1月啟動(dòng)。第一步是以CT介導(dǎo)的顯微手術(shù)進(jìn)行局部用藥治療；到第二季度，研究重點(diǎn)為全身靜脈給藥，雖然靶點(diǎn)不變，但制劑上稍有不同，確保藥物進(jìn)入到肝組織的腫瘤里；由于圣諾制藥的納米顆粒對(duì)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞，包括肺泡的內(nèi)皮細(xì)胞具備一定靶向性，第三季度STP705預(yù)計(jì)啟動(dòng)關(guān)于肺癌的臨床。

“這是縱向來(lái)看，我們還有橫向的計(jì)劃，比如說(shuō)，推進(jìn)到靜脈給藥的肝癌臨床時(shí)，可以開(kāi)展‘basket study（籃子研究）’，將膽管癌、HCC、胰腺癌、直腸癌肝轉(zhuǎn)移等不同適應(yīng)癥的病人納入到這個(gè)研究里，觀察STP705對(duì)哪部分患者的治療效果更好，在關(guān)鍵性注冊(cè)臨床時(shí)針對(duì)性找出主病來(lái)做三期。”陸陽(yáng)進(jìn)一步補(bǔ)充說(shuō)。

陸陽(yáng)將圣諾制藥定位成一個(gè)Global Player，這不僅因?yàn)樽约菏荝NAi領(lǐng)域的pioneer，還包括整個(gè)團(tuán)隊(duì)的綜合屬性。陸陽(yáng)表示，世界范圍內(nèi)，圣諾制藥是專門從事RNAi藥物開(kāi)發(fā)的公司中，唯一一家實(shí)現(xiàn)中美兩地設(shè)立規(guī)模化的operation（中國(guó)約有60人，美國(guó)約有40人），并且無(wú)論是在技術(shù)、資金還是人才方面，都充分利用兩地的優(yōu)勢(shì)。

目前，圣諾制藥主要“以美國(guó)為出發(fā)點(diǎn)，然后向中國(guó)發(fā)展”，因?yàn)?ldquo;美國(guó)臨床上臨床更快”，“而中國(guó)的二三期病人多”。這種影響也體現(xiàn)在圣諾制藥的產(chǎn)品鏈。

STP705已有三個(gè)適應(yīng)癥在美拿到FDA的孤兒藥認(rèn)證，包括原發(fā)硬化性膽管炎、膽管癌和HCC（最常見(jiàn)的原發(fā)性肝癌類型）。但在全球水平上，每年約有84萬(wàn)人被診斷出原發(fā)性肝癌，中國(guó)占了近50萬(wàn)。也就是說(shuō)，圣諾制藥借助孤兒藥制度的便利性，在美國(guó)推進(jìn)前期臨床，當(dāng)接近NDA時(shí)，再將中國(guó)納入到全球多中心的試驗(yàn)方案，以實(shí)現(xiàn)美國(guó)NDA后藥物快速在中國(guó)獲批，而幾乎不用再做新的臨床。

陸陽(yáng)提醒說(shuō)，鼻咽癌、食道癌、胃癌等其他在美國(guó)都是孤兒藥的癌種，卻都是國(guó)內(nèi)特有的常見(jiàn)病。一旦利用好兩地的優(yōu)勢(shì)，將很大程度推動(dòng)管線的研發(fā)進(jìn)展。

圣諾制藥研發(fā)管線

在STP705之外，圣諾制藥還儲(chǔ)備了十幾個(gè)從靶點(diǎn)選擇到給藥途徑各異的品種，例如從PD-L1/VEGFR-2抗體聯(lián)用獲得啟發(fā)的STP355，采用的就是VEGFR-2（調(diào)節(jié)新生血管生成）和TGF-β1（調(diào)節(jié)腫瘤免疫）的靶點(diǎn)結(jié)合設(shè)計(jì)。

“沿著這個(gè)方向，過(guò)去的十幾年，我們積累了很多對(duì)相應(yīng)的靶點(diǎn)都具備良好抑制作用的小核酸藥物，一旦看到某個(gè)雙抗在二期臨床表現(xiàn)不錯(cuò)，我們就可以從庫(kù)里迅速篩選是否有相應(yīng)的siRNA來(lái)做成抑制劑。”陸陽(yáng)解釋道，“siRNA抑制劑和抗體抑制劑機(jī)制不同，前者能夠直接blocked造成這些疾病蛋白的生成過(guò)程，效率更高。”

此次STP705的試驗(yàn)結(jié)果，進(jìn)一步確證了上述思路的可行性。未來(lái)，通過(guò)RNAi與抗體、小分子藥物的聯(lián)用，圣諾制藥有望從另一個(gè)角度把冷腫瘤變成熱腫瘤，達(dá)到更好的治療效果。陸陽(yáng)透露，在早前做的肝癌小鼠模型中，STP705與PD-L1協(xié)同已獲得很好的反饋。

耕耘RNAi領(lǐng)域20余年后，陸陽(yáng)正迎來(lái)成果收獲期。今年10月，圣諾制藥拿到了1.05億美元的D輪融資，目前正在準(zhǔn)備Pre-IPO輪。陸陽(yáng)希望，圣諾制藥能夠盡早進(jìn)入公共資本市場(chǎng)，并有更多成功的臨床試驗(yàn)為病患提供更多更好的治療手段。