關(guān)于PBPK應(yīng)用的一些總結(jié)與思考
PBPK模型（基于生理學(xué)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型）是指建立在生理解剖學(xué)基礎(chǔ)之上的藥代動(dòng)力學(xué)模型,它結(jié)合了機(jī)體本身的生理解剖學(xué)性質(zhì)和藥物的理化性質(zhì)，加上藥物與機(jī)體的相互作用，在計(jì)算機(jī)上模擬并預(yù)測(cè)機(jī)體組織系統(tǒng)中藥物濃度及其代謝產(chǎn)物的動(dòng)力學(xué)變化過程。這對(duì)于了解藥物與機(jī)體的相互作用，在新藥研發(fā)，新劑型開發(fā)中具有重要意義，同時(shí)該策略在仿制藥申報(bào)與評(píng)價(jià)中，也發(fā)揮著重要作用。
PBPK模型這個(gè)概念其實(shí)早在上世紀(jì)七八十年代就已經(jīng)提出，但由于當(dāng)時(shí)藥物研發(fā)過程中藥物代謝機(jī)制和轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)機(jī)制尚未被人們廣泛而深刻的理解，所以盡管人們?cè)缭缣岢鲈摳拍?，但真正用于業(yè)界學(xué)界的時(shí)間也是從最近十年慢慢開始。近幾年來(lái)，FDA和EMA也相繼出臺(tái)了關(guān)于PBPK使用的指導(dǎo)原則，并建立起了專業(yè)的團(tuán)隊(duì)來(lái)指導(dǎo)和解決藥物評(píng)審過程中與之相關(guān)的問題。
現(xiàn)在使用該模型去拓展新的藥物研發(fā)策略已經(jīng)越來(lái)越被西方先端科研機(jī)構(gòu)和制藥巨頭（Novartis，Lilly）及中國(guó)主流學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)（中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所，中國(guó)藥科大學(xué)）與企業(yè)（藥明康德，上海謀思醫(yī)藥科技，北京新領(lǐng)先醫(yī)藥）接受[1]。這對(duì)于機(jī)構(gòu)和企業(yè)有著不可估量的學(xué)術(shù)意義與市場(chǎng)意義。
PBPK在新藥研發(fā)中的應(yīng)用
最近十年以來(lái)，由于網(wǎng)絡(luò)技術(shù)與人工智能在醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域應(yīng)用與發(fā)展迅猛，科學(xué)家從基因型表現(xiàn)型研究，從計(jì)算機(jī)體內(nèi)外模擬，再到動(dòng)物模型構(gòu)建等方方面面強(qiáng)有力的推動(dòng)了創(chuàng)新性藥物的研究發(fā)展。而其中，藥物代謝動(dòng)力學(xué)，PBPK（基于生理學(xué)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)）,藥物代謝/轉(zhuǎn)運(yùn)體相互作用的研究也是新藥研發(fā)的最為關(guān)鍵的環(huán)節(jié)。
PBPK可以利用生理學(xué)的參數(shù)和藥物的理化性質(zhì)來(lái)預(yù)測(cè)判定藥物活性成分在機(jī)體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。該模型建立之后，可以較為準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)藥物的血液濃度和組織分布狀態(tài)。進(jìn)一步來(lái)講，也可以理解藥物在體內(nèi)的吸收分布代謝排泄和轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的相關(guān)活動(dòng)情況。酶介導(dǎo)，轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)，或是疾病狀態(tài)可以影響藥物在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)行為，為了精準(zhǔn)的判定一些誘導(dǎo)劑或是抑制劑對(duì)酶發(fā)生影響，進(jìn)而影響具有藥理活性化合物的藥代動(dòng)力學(xué)特征。Kunal S.Taskar等人還對(duì)PBPK建模分析后的轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)DDI加速新藥研發(fā)進(jìn)展案例做出了詳細(xì)總結(jié)[2]，另外值得參考的是，F(xiàn)DA對(duì)PBPK基于藥物藥物相互作用建模并加速藥物研發(fā)流程建議和提供了以下流程策略[3]：
1.先行在體外的DMPK數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上開發(fā)建立初始PBPK模型,之后使用人類單劑量的PK數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。
2.在初始模型的基礎(chǔ)之上再建立酶誘導(dǎo)或抑制的模型，并使用DMPK體內(nèi)(或文獻(xiàn)數(shù)據(jù))驗(yàn)證其作用。
3.使用該PBPK模型，該模型已可用于DDI初步的研究或臨床前試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)，以及的劑量設(shè)計(jì)。對(duì)該基礎(chǔ)上的模型根據(jù)觀察到的DDI數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證與修改，最后再將其應(yīng)用到其他可以進(jìn)行判斷的方案與情況之上。
轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的DDI經(jīng)由PBPK模型分析后加速新藥研發(fā)進(jìn)程的案例
新藥研發(fā)中，PBPK模型構(gòu)建與修訂流程
因?yàn)樵谀承┨囟ńM織器官中，該模型使用了特定的參數(shù)和微分方程，這也使得在一些藥物并用或聯(lián)合給藥治療的情況下，可以去預(yù)測(cè)有無(wú)誘導(dǎo)劑或抑制劑存在情形的特殊族群藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，這為其在新藥研發(fā)策略的提供，臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)和提高臨床試驗(yàn)成功率方面提供了重要參考價(jià)值和指導(dǎo)意見。來(lái)自禮來(lái)，默克，羅氏等國(guó)際制藥先端企業(yè)的科學(xué)家也為PBPK建模在公司新藥研發(fā)應(yīng)用的流程做出了詳細(xì)歸納和總結(jié)[4]。
此外，疾病狀態(tài)介導(dǎo)作用導(dǎo)致藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生變化的情況最近幾年也受到了學(xué)術(shù)界的廣泛關(guān)注，特別是肝腎功能的損害造成的影響。然而,疾病介導(dǎo)的PBPK研究案例還是比較少，我們也鮮有這方面可以參考的案例。因此，揭示疾病和生理學(xué)背后的關(guān)聯(lián)性以及機(jī)理便顯得更加急迫和需要。此外，還因?yàn)槿狈?duì)新生疾病的認(rèn)識(shí)了解，抑或因?yàn)榉N群特異性的因素使PBPK發(fā)生變化，這樣更加使得這種建模和預(yù)測(cè)具有挑戰(zhàn)性。但是，專業(yè)領(lǐng)域的科學(xué)家建議在疾病模型動(dòng)物實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上選擇適合體內(nèi)體外方法測(cè)定藥物的代謝動(dòng)力學(xué)情況進(jìn)行佐證，可能對(duì)PBPK模型預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性提高有很大幫助。
使用GastroPlus™軟件對(duì)藥物在體內(nèi)吸收分布情況的模擬[5]
PBPK在仿制藥研發(fā)中的應(yīng)用
我們必須承認(rèn)，國(guó)內(nèi)開展仿制藥一致性評(píng)價(jià)過程中還有許多需要完善之處，比如，歐美在生物等效性申請(qǐng)豁免方面已經(jīng)相對(duì)成熟，研究成果也頗為豐盛，我們可以從這些地方借鑒利用PBPK開展仿制藥豁免申請(qǐng)的嘗試。
PBPK模型使用了藥物理化性質(zhì)與生物機(jī)體的生理參數(shù)，同時(shí)考慮了藥物的吸收分布代謝等特點(diǎn)，這將更加精準(zhǔn)有效的指導(dǎo)仿制藥的研發(fā)和一致性的判定。尤其對(duì)于BCS二類藥物來(lái)說，利用搭建好的IVIVC曲線，可能會(huì)全面，詳細(xì)的確定并獲得藥物在合成，制劑，生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵性影響因素，這對(duì)于順利推進(jìn)項(xiàng)目進(jìn)展，了解參比與自制品的優(yōu)劣之處起到了警示作用。在輸入體外的溶出數(shù)據(jù)之后，通過反卷積的方式，PBPK可以模擬藥物在體內(nèi)的情況，判定由于制劑或處方工藝不同導(dǎo)致的差異，并以虛擬BE的方式將結(jié)果呈現(xiàn)。美國(guó)FDA十分重視PBPK方法在仿制藥開發(fā)研究中的作用，并多次連續(xù)舉辦建模和仿真講座，廣泛的宣傳介紹PBPK方法在仿制藥開發(fā)中業(yè)界應(yīng)持有的研究策略。
GastroPlus™預(yù)測(cè)兩批不同地點(diǎn)生產(chǎn)的藥品在四個(gè)規(guī)格情況下的血藥濃度曲線[6]
參比與受試制劑的虛擬生物等效性研究示例[7]
思考與后記
以PBPK模擬預(yù)測(cè)的方式，來(lái)解決藥物研究中遇到不同方面的困難正在變得普遍而廣泛，總的來(lái)講PBPK可以用于評(píng)估藥物的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)特征，PBPK建模也為闡明藥物與藥物相互作用，藥物與轉(zhuǎn)運(yùn)體相互作用，藥物與疾病狀態(tài)交互作用，藥物與族群交互作用的相關(guān)機(jī)理提供了可能性，并且PBPK建?？蔀榕R床方案的設(shè)計(jì)提供理論基礎(chǔ)。但是，因?yàn)镻BPK作為最近十年左右才較為普遍使用的新型藥物評(píng)價(jià)篩選系統(tǒng)，所以在其成長(zhǎng)發(fā)展道路上不可避免的有種種不盡人意的地方，例如由于業(yè)界經(jīng)驗(yàn)不足導(dǎo)致的模型構(gòu)建錯(cuò)誤，相關(guān)領(lǐng)域的專業(yè)人才較為缺乏，其內(nèi)建模塊中部分參數(shù)和使用有待進(jìn)一步的優(yōu)化完善。但是客觀來(lái)講，其使用的范圍和應(yīng)用的領(lǐng)域?qū)?huì)越來(lái)越廣泛而全面。
藥物的研發(fā)過程是一個(gè)漫長(zhǎng)而辛苦的過程，其研發(fā)推進(jìn)中，更需要注重研究策略的使用，減少不確定或不必要的因素對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果和方案的影響。許多藥物在標(biāo)靶發(fā)現(xiàn)，制劑優(yōu)化階段并不能很好的被評(píng)估其上市過程的風(fēng)險(xiǎn)性，往往在臨床研究階段甚至上市后才發(fā)現(xiàn)有安全性或有效性的缺陷。因此，早期階段進(jìn)行藥物代謝動(dòng)力學(xué)的篩選評(píng)估和進(jìn)行PBPK建模來(lái)預(yù)測(cè)候選化合物的成藥性質(zhì)具有重要意義。
參考文獻(xiàn)：
-
Hemanth 王苗. 體內(nèi)外橋接技術(shù)在醫(yī)藥研發(fā)中的應(yīng)用. 新領(lǐng)先同心集. 2020；07:80-82.
-
Kunal S. Taskar, et al. Physiologically-based Pharmacokinetic Models for evaluating Membrane Transporter Mediated Drug-Drug Interactions: Current Capabilities, Case Studies, Future Opportunities, and Recommendations. ClinPharmacol Ther. 2020;107(5):1082-1115.
-
FDA. Physiologically based pharmacokinetic analyses-format and content guidance for industry. 2018.
-
Yingying Guo, et al. Advancing Predictions of Tissue and Intracellular Drug Concentrations Using In Vitro, Imaging and Physiologically based Pharmacokinetic Modeling Approaches .Clin Pharmacol Ther. 2018;104(5):865-889
-
Aleksandra Stojkovic, et al. A Case Study of In Silico Modelling of Ciprofloxacin Hydrochloride/metallic Compound Interactions. AAPS PharmSciTech. 2014;15(2):270-278.
-
Amitava Mitra, et al. Application of Absorption Modeling to Predict Bioequivalence Outcome of Two Batches of Etoricoxib Tablets. AAPS PharmSciTech. 2015;16(1):76-84.
-
Bin Yang, et al. Virtual population pharmacokinetic using physiologically based pharmacokinetic model for evaluating bioequivalence of oral lacidipine formulations in dogs. Asian journal of pharmaceutical science. 2017;12:98-104.
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