10月16日訊　2020年9月15日，國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心發(fā)布關(guān)于公開(kāi)征求《低分子量肝素類仿制藥免疫原性研究基本技術(shù)要求》意見(jiàn)的通知，旨在完善仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，為低分子量肝素類仿制藥的研發(fā)、報(bào)審、上市及一致性評(píng)價(jià)提供技術(shù)依據(jù)，從而保證國(guó)產(chǎn)低分子量肝素仿制藥品與原研產(chǎn)品的一致性。隨著醫(yī)學(xué)研究的快速進(jìn)展，市場(chǎng)對(duì)肝素及低分子量肝素在抗凝、抗血栓的臨床治療中的重要性有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，推動(dòng)了我國(guó)肝素系列產(chǎn)品的質(zhì)量升級(jí)。

 

　　近兩年，我國(guó)加快了低分子量肝素類仿制藥審批上市。2020年8月，國(guó)家藥監(jiān)局新批準(zhǔn)了中國(guó)三生制藥集團(tuán)旗下的深圳賽保爾生物藥業(yè)的那屈肝素鈣注射液生產(chǎn)批文。從2019年至2020年9月，我國(guó)新批準(zhǔn)了13個(gè)低分子肝素注射液生產(chǎn)批文。

 

 

　　全球低分子肝素制劑產(chǎn)品主要為依諾肝素、達(dá)肝素和那屈肝素三大產(chǎn)品。據(jù)跨國(guó)公司年報(bào)數(shù)據(jù)，2019年全球肝素制劑原研市場(chǎng)已達(dá)到了47.49億美元，同比2017年的44.73億美元增長(zhǎng)了6.17%。另?yè)?jù)Global Heparin Market 市場(chǎng)調(diào)查報(bào)告顯示，2020～2024年全球肝素市場(chǎng)將以3%的年復(fù)合成長(zhǎng)率持續(xù)增長(zhǎng)。

 

 

　　中國(guó)是全球最大肝素類原料藥出口國(guó)，中國(guó)肝素原料供應(yīng)能量占全球需求量的50%左右。中國(guó)海關(guān)數(shù)據(jù)顯示，2019年全年我國(guó)肝素及其鹽出口量為201噸。出口肝素約40萬(wàn)億單位左右。2020年在新冠疫情的影響下，世界市場(chǎng)剛性需求升溫，美國(guó)生物醫(yī)學(xué)高級(jí)研究與開(kāi)發(fā)局（BARDA）2020年8月發(fā)布了計(jì)劃采購(gòu)36種原料藥招標(biāo)書(shū)，5年中擬儲(chǔ)備45.6萬(wàn)億單位的肝素。

 

　　米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2019年中國(guó)城市公立醫(yī)院、縣級(jí)公立醫(yī)院、城市社區(qū)中心以及鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院（統(tǒng)稱中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)）終端抗血栓形成藥物市場(chǎng)同比上年增長(zhǎng)9%，是國(guó)內(nèi)心血管藥品市場(chǎng)的重要品類。

 

　　抗血栓形成藥物分類為：直接凝血酶抑制劑、間接凝血酶抑制劑（標(biāo)準(zhǔn)肝素及低分子量肝素）和新一代抗凝、抗血小板藥物構(gòu)成。近半個(gè)世紀(jì)以來(lái)，肝素類制劑藥物在臨床中的應(yīng)用比較廣泛，主要用于急性冠脈綜合征的抗凝治療，尤其是低分子量肝素抗凝活性可預(yù)測(cè)，對(duì)血小板影響小，安全性優(yōu)于同類肝素，盡管新一代抗凝、抗血小板藥物逐年走強(qiáng)，但肝素及低分子量肝素仍是臨床中的重要品種。

 

　　低分子肝素、肝素類藥物的臨床使用呈現(xiàn)出逐年升溫態(tài)勢(shì)。國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心于2020年全球新冠肺炎疫情下，加大了對(duì)低分子量肝素仿制類藥品管理和審批力度。2020年1～9月新批準(zhǔn)了4個(gè)低分子肝素生產(chǎn)批文。

 

　　2020年1～9月NMPA頒發(fā)的低分子肝素注射液批文

 

 

　　隨著人口老齡化及城鎮(zhèn)化進(jìn)程的加速，人類發(fā)生心血管疾病的危險(xiǎn)因素逐年上升。經(jīng)濟(jì)的飛速發(fā)展和國(guó)民生活方式的改變，使得心血管病的發(fā)病人數(shù)持續(xù)增長(zhǎng)。

 

　　新版《國(guó)家醫(yī)保藥品目錄》細(xì)化了肝素類品種，分別為低分子量肝素鈣注射劑、低分子量肝素鈉注射劑、達(dá)肝素鈉注射液、那屈肝素鈣注射劑、依諾肝素鈉注射劑、以及肝素鈉注射液、肝素鈣注射液和肝素鈉封管注射液。數(shù)據(jù)顯示，2019年中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)低分子肝素注射劑用藥超過(guò)95億元，市場(chǎng)規(guī)模逐年上漲。

 

 

　　20世紀(jì)早期已發(fā)現(xiàn)肝素，早期的探索由此開(kāi)始。隨著商業(yè)化發(fā)展的逐漸推進(jìn)，1976～2011年低分子肝素發(fā)現(xiàn)走向興盛期。近年來(lái)，在深圳海普瑞、煙臺(tái)東誠(chéng)、南京健友、河北常山、常州千紅等五大生產(chǎn)廠商的競(jìng)爭(zhēng)發(fā)展下，拓寬了國(guó)內(nèi)外肝素市場(chǎng)，據(jù)公開(kāi)數(shù)據(jù)顯示，五大企業(yè)出口總額占外貿(mào)出口市場(chǎng)的40%以上。

 

　　肝素是從生物體分離、純化及合成的生化類藥物，根據(jù)分子量大小與生產(chǎn)工藝不同，分為普通肝素與低分子量肝素。普通肝素是最早應(yīng)用于臨床上的抗凝藥物。普通肝素具有干擾凝血環(huán)節(jié)復(fù)雜，與凝血因子多點(diǎn)位結(jié)合的特點(diǎn)，血小板減少和出血率較高。但是肝素是血液透析治療中唯一有效的特效藥物，是難以替代的藥物，而且在血液保存、心臟手術(shù)、抗動(dòng)脈血栓等傳統(tǒng)抗凝應(yīng)用中發(fā)揮著重要作用。

 

　　而低分子量肝素是由普通肝素解聚制備而成，平均分子量只有普通肝素的1/3。低分子量肝素由于分子量小，選擇性更高，抗血栓作用強(qiáng)，且不易引起出血并發(fā)癥，是治療心絞痛、心肌梗塞、急性靜脈血栓和急性冠脈綜合癥的首選藥物。從而推動(dòng)了肝素和低分子肝素市場(chǎng)的平穩(wěn)增長(zhǎng)。隨著肝素注射劑臨床使用的廣泛使用，呈現(xiàn)出肝素制劑用藥逐年升溫的態(tài)勢(shì)，從而帶動(dòng)了肝素原料上游市場(chǎng)的升溫。

 

　　據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局?jǐn)?shù)據(jù)：2020年10月國(guó)產(chǎn)肝素生產(chǎn)批文186張，低分子肝素注射劑系列產(chǎn)品29家生產(chǎn)，普通肝素注射劑生產(chǎn)廠21家，另外封管注射液4家生產(chǎn)。國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的低分子肝素注射劑系列產(chǎn)品包括了依諾肝素鈉、達(dá)肝素鈉、貝米肝素鈉、那屈肝素鈣、低分子量肝素鈉和低分子量肝素鈣等六大品種。

 

 

　　依諾肝素鈉（Enoxaparin Sodium）是賽諾菲安萬(wàn)特上市的藥物，商品名Clexane。2003年進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，商品名克賽。2006年杭州九源基因工程的首仿Enoxaparin Sodium上市。2010年，國(guó)家藥監(jiān)局將賽諾菲的Enoxaparin Sodium 原注冊(cè)的通用名低分子量肝素鈉重新確定為依諾肝素鈉。

 

　　2009年，全球Clexane市場(chǎng)達(dá)到了42.40億美元的頂峰，2010年專利到期后，山德士的仿制藥獲得批準(zhǔn)，導(dǎo)致了美國(guó)市場(chǎng)的下滑。據(jù)賽諾菲安萬(wàn)特公司財(cái)報(bào)顯示，2019年全球市場(chǎng)為13.59億歐元，同比上年下滑了7.24%，仍是全世界居于第一位的低分子肝素藥物，新興市場(chǎng)仍是Clexane增長(zhǎng)的主要來(lái)源。

 

　　2016年，北京雙鷺?biāo)帢I(yè)的依諾肝素鈉注射液上市，2017年?yáng)|營(yíng)天東制藥依諾肝素鈉注射劑上市，2019年4月25日河北常山生化藥業(yè)的依諾肝素鈉注射液獲準(zhǔn)上市，現(xiàn)國(guó)內(nèi)已有9家藥企生產(chǎn)依諾肝素鈉注射制劑。

 

　　米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2019年中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端依諾肝素鈉注射劑市場(chǎng)同比上年增長(zhǎng)了27.67%。值得關(guān)注的是，依諾肝素鈉注射劑在國(guó)外市場(chǎng)逐漸打開(kāi)了局面。海普瑞/天道醫(yī)藥生產(chǎn)的依諾肝素鈉制劑（Neoparin）在國(guó)外長(zhǎng)驅(qū)直進(jìn)。截至2019年，海普瑞已進(jìn)入歐盟包含前7大市場(chǎng)的9個(gè)國(guó)家。按2019年全球銷售額計(jì)，該公司是中國(guó)最大及全球第三大依諾肝素鈉注射液生產(chǎn)商及銷售商，占據(jù)6.5%的全球市場(chǎng)份額。

 

　　2019年12月初，健友股份發(fā)布公告稱，公司收到美國(guó)FDA簽發(fā)的依諾肝素鈉注射液USP ANDA批準(zhǔn)通知，在英國(guó)獲得藥監(jiān)機(jī)構(gòu)MHRA批準(zhǔn)。

 

 

　　那屈肝素鈣是一種新型的抗血栓形成藥物，平均分子量為4500道爾頓。相比肝素及低分子量肝素鈣具有明顯的抗Xa活性，皮下注射生物利用度高、半衰期長(zhǎng)、抗凝效果突出，出血風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)低于普通肝素、對(duì)血小板幾乎無(wú)影響。

 

　　那屈肝素鈣注射液最初由Laboratoire GlaxoSmithKline在我國(guó)注冊(cè)。2018年3月15日由愛(ài)爾蘭Aspen Pharma Trading Limited（阿斯彭醫(yī)藥）在中國(guó)獲得注冊(cè)，商品名Fraxiparine（速碧林）。

 

　　2015年4月29日，南京健友生化制藥的那屈肝素鈣注射液仿制上市，商品名那賽暢。2015年7月27日，煙臺(tái)東誠(chéng)北方藥業(yè)的那屈肝素鈣粉針注射劑獲得注冊(cè)，商品名百力舒。2016年河北常山生化藥業(yè)和天津市生物化學(xué)制藥的那屈肝素鈣注射液獲得注冊(cè)。

 

　　米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2019年中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端那屈肝素鈣注射劑市場(chǎng)同比上年增長(zhǎng)了248.61%。近兩年，國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心提速，2019年2月22日常州千紅生化制藥的那屈肝素鈣注射液獲準(zhǔn)上市。2020年7～8月間，NMPA批準(zhǔn)深圳賽保爾生物藥業(yè)的那屈肝素鈣注射液上市，形成國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口6+1的競(jìng)爭(zhēng)局面。

 

 

　　我國(guó)開(kāi)展仿制藥一致性評(píng)價(jià)是醫(yī)藥發(fā)展史上新的里程碑，注射劑一致性評(píng)價(jià)備受關(guān)注。2020年5月國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布《關(guān)于開(kāi)展化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作的公告》，藥品審評(píng)中心（CDE）隨后配套發(fā)布了《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》，加快推進(jìn)仿制藥一致性評(píng)價(jià)的工作部署。

 

　　注射劑一致性評(píng)價(jià)正式啟動(dòng)，行業(yè)集中度將迎來(lái)大幅提升，機(jī)遇風(fēng)險(xiǎn)同在，注射劑一致性評(píng)價(jià)或比口服固體制劑更加激烈，醫(yī)藥行業(yè)又將迎來(lái)一次重大變局。據(jù)NMPA數(shù)據(jù)，截至2020年8月，我國(guó)頒發(fā)了3.27萬(wàn)張批文，共涉及800多個(gè)品種。其中肝素系列注射劑約124張批文，涉及50多個(gè)不同廠家的品種。

 

　　低分子肝素由于生產(chǎn)工藝的不同，包括依諾肝素鈉、那屈肝素鈣和達(dá)肝素鈉等不同通用名產(chǎn)品，中國(guó)國(guó)家藥典委非常重視。中國(guó)低分子肝素市場(chǎng)還有一半左右的品種不能按照藥典標(biāo)準(zhǔn)歸類到某一通用名、也無(wú)法確定參比制劑的低分子肝素產(chǎn)品，亟待解決。

 

　　多組分生化藥注射劑工藝復(fù)雜，其特殊給藥途徑和應(yīng)用，顯示了高風(fēng)險(xiǎn)特點(diǎn)，處方、工藝研究差異，帶來(lái)產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性問(wèn)題，造成療效和安全問(wèn)題。因此肝素一致性評(píng)價(jià)工作需要合理的政策引導(dǎo)和監(jiān)管。截至2020年9月，已有10家肝素廠商的不同通用名產(chǎn)品處于審評(píng)審批中（在藥審中心）階段。

 

　　在我國(guó)全面實(shí)施藥品“一致性評(píng)價(jià)”和“雙報(bào)體系”的大背景下，已有捷足先登者。2018年深圳市天道、煙臺(tái)東誠(chéng)北方、常州千紅生化的產(chǎn)品進(jìn)入審評(píng)中心處于審評(píng)中。兆科藥業(yè)（合肥）和南京健友生化制藥兩家以仿制藥4類申報(bào)，獲批后將視同過(guò)評(píng)。

 

　　截至2020年9月CDE相關(guān)肝素品種一致性評(píng)價(jià)布局情況

 

 

　　標(biāo)準(zhǔn)肝素是典型的生化制品之一。由于肝素結(jié)構(gòu)復(fù)雜，全化學(xué)合成難度較大。從豬小腸中提取獲得肝素的產(chǎn)業(yè)鏈?zhǔn)且粭l捷徑，因此與上游原料有著緊密的關(guān)系。

 

　　近年來(lái)，國(guó)內(nèi)受非洲豬瘟的影響，生豬出欄數(shù)量的下降，從而降低豬小腸的供應(yīng)，生豬的供需變化將會(huì)給肝素產(chǎn)業(yè)帶來(lái)波動(dòng)。使得肝素粗品的供給下降，帶來(lái)粗品價(jià)格的上升，并進(jìn)一步推動(dòng)肝素原料藥價(jià)格的上漲，標(biāo)準(zhǔn)肝素市場(chǎng)起伏跌宕。

 

　　國(guó)內(nèi)肝素鈉生產(chǎn)企業(yè)立足國(guó)際、國(guó)內(nèi)兩個(gè)市場(chǎng)，建立了肝素原料、普通肝素和低分子量肝素同步發(fā)展的道路，規(guī)避了市場(chǎng)單一的風(fēng)險(xiǎn)和產(chǎn)業(yè)鏈價(jià)值轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，業(yè)績(jī)穩(wěn)步提升。從國(guó)際肝素市場(chǎng)價(jià)格變動(dòng)下，市場(chǎng)在調(diào)整，肝素產(chǎn)業(yè)又成為中國(guó)原料藥行業(yè)發(fā)展的一個(gè)縮影。不同肝素生產(chǎn)企業(yè)選擇了各自的發(fā)展壯大模式。