境外已上市藥品境內(nèi)上市或仿制，是解決我國(guó)患者對(duì)臨床迫切需求領(lǐng)域藥品的可獲得性和可及性的重要手段。為加快此類藥品研發(fā)上市進(jìn)程，加強(qiáng)科學(xué)監(jiān)管，依據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》（總局令第27號(hào)）及其配套文件，藥審中心組織制定了《境外已上市境內(nèi)未上市藥品臨床技術(shù)要求》（見附件）。根據(jù)《國(guó)家藥監(jiān)局綜合司關(guān)于印發(fā)藥品技術(shù)指導(dǎo)原則發(fā)布程序的通知》（藥監(jiān)綜藥管〔2020〕9號(hào)）要求，經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局審核同意，現(xiàn)予發(fā)布,自發(fā)布之日起施行。

境外已上市境內(nèi)未上市藥品

臨床技術(shù)要求

一、背景

境外已上市藥品境內(nèi)上市或仿制，是解決我國(guó)患者對(duì)臨床迫切需求領(lǐng)域藥品的可獲得性和可及性的重要手段。為加快境外已上市境內(nèi)未上市原研藥品及仿制藥品研發(fā)上市進(jìn)程，依據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》（總局令第27號(hào)）及其配套文件，結(jié)合《接受境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的技術(shù)指導(dǎo)原則》（2018年52號(hào)文），制定對(duì)此類藥品臨床研究和評(píng)價(jià)的技術(shù)要求，為工業(yè)界、學(xué)術(shù)界和監(jiān)管機(jī)構(gòu)提供技術(shù)參考。

二、適用范圍

本技術(shù)要求適用于境外已上市境內(nèi)未上市的藥品，主要包括兩類情形：（1）境外已上市的原研化學(xué)藥品和治療用生物制品；（2）境內(nèi)外化學(xué)藥品仿制藥。

三、基本考慮

境外已上市境內(nèi)未上市藥品的臨床技術(shù)要求，應(yīng)遵循臨床評(píng)價(jià)基本邏輯，在充分評(píng)價(jià)中國(guó)患者臨床需求、境外原研藥品臨床安全性和有效性、以及種族因素影響的基礎(chǔ)上，基于中國(guó)患者獲益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的需要，確定其在境內(nèi)上市需開展的臨床試驗(yàn)技術(shù)要求。

四、臨床評(píng)價(jià)基本邏輯

（一）臨床需求評(píng)估

應(yīng)分析擬申報(bào)適應(yīng)癥在我國(guó)的疾病流行病學(xué)現(xiàn)狀、疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后，現(xiàn)有治療手段及其局限性，明確該藥品與國(guó)內(nèi)現(xiàn)有治療手段的比較優(yōu)勢(shì)，進(jìn)而對(duì)中國(guó)患者臨床需求的程度做出判斷。

對(duì)用于臨床缺乏有效治療手段的危重疾病和罕見病治療藥品等，監(jiān)管機(jī)構(gòu)持鼓勵(lì)態(tài)度，以解決公眾用藥可獲得性為首要前提進(jìn)行審評(píng)審批。

（二）有效性和安全性評(píng)價(jià)

首先，應(yīng)基于原研藥品的臨床研究數(shù)據(jù)，按照中國(guó)相關(guān)技術(shù)要求，對(duì)藥品的有效性和安全性進(jìn)行科學(xué)評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)步驟為：

1.明確臨床數(shù)據(jù)來(lái)源

主要包括兩部分?jǐn)?shù)據(jù)，一是用于注冊(cè)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，二是上市后臨床數(shù)據(jù)。同時(shí)要關(guān)注國(guó)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)原研藥品的動(dòng)態(tài)評(píng)估。

2.評(píng)估境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量

科學(xué)評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的前提是，臨床試驗(yàn)按照國(guó)際通行GCP開展，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)具有真實(shí)性、準(zhǔn)確性、完整性和可溯源性。申請(qǐng)人可向藥品審評(píng)部門提供證明支持其上市申請(qǐng)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量的相關(guān)文件或資料。境外管理規(guī)范國(guó)家的監(jiān)管機(jī)構(gòu)核查結(jié)果和結(jié)論可作為臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量評(píng)估的參考。中國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)基于風(fēng)險(xiǎn)對(duì)用于支持在中國(guó)境內(nèi)注冊(cè)上市的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行必要的核查。

3.了解生物藥劑學(xué)與臨床藥理學(xué)特征

生物藥劑學(xué)，應(yīng)關(guān)注劑型生物利用度/生物等效性（BA/BE）、食物影響和體外溶出曲線數(shù)據(jù)。臨床藥理學(xué)，應(yīng)關(guān)注藥代動(dòng)力學(xué)（PK）、藥效動(dòng)力學(xué)（PD）、藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)（PK/PD）相關(guān)性、藥物相互作用等，為臨床安全有效應(yīng)用提供依據(jù)。應(yīng)參考ICHE5和E17等指導(dǎo)原則，對(duì)中國(guó)患者人群與境外研究人群可能存在的PK和/或PD種族差異進(jìn)行評(píng)估。

4.評(píng)估總體有效性和安全性

按照現(xiàn)行的有效性和安全性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)境外注冊(cè)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和上市后數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，確定研究藥物的總體有效性和安全性，并評(píng)估總體人群用藥的獲益是否大于風(fēng)險(xiǎn)。

（三）種族敏感性分析

種族敏感性分析，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注中國(guó)患者人群與境外人群PK和/或PD差異可能帶來(lái)的安全性和有效性影響。該分析應(yīng)在首先確定藥品總體人群獲益大于風(fēng)險(xiǎn)的前提下，遵循ICHE5指導(dǎo)原則要求，對(duì)已有境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行種族敏感性分析。種族敏感性分析的內(nèi)容涉及相關(guān)體外、人體PK、PD、有效性和安全性等進(jìn)行整體評(píng)價(jià)，判斷中國(guó)患者人群在治療反應(yīng)方面與境外人群是否存在種族敏感性差異，并分析境外監(jiān)管機(jī)構(gòu)根據(jù)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)審評(píng)情況采取的監(jiān)管措施。對(duì)于境外已經(jīng)開展過(guò)充分的種族敏感性研究的，申請(qǐng)人在遞交上市或仿制申請(qǐng)時(shí)還應(yīng)考慮中國(guó)的實(shí)際情況，疾病和醫(yī)療實(shí)踐是可能影響治療反應(yīng)的兩大因素，故也應(yīng)一并進(jìn)行分析研判。

（四）基于中國(guó)患者獲益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估進(jìn)行決策

在原研藥品的臨床研究數(shù)據(jù)足以支持該藥品用于總體人群的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上，應(yīng)基于中國(guó)患者與境外人群種族因素影響的數(shù)據(jù)分析，做出審評(píng)決策。如分析數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)患者治療反應(yīng)與總體人群結(jié)果一致，則可支持其上市。如存在差異，則需基于相關(guān)研究數(shù)據(jù)評(píng)估差異對(duì)中國(guó)患者用藥的安全性和有效性是否產(chǎn)生影響，產(chǎn)生影響的，應(yīng)進(jìn)一步評(píng)估申請(qǐng)人是否進(jìn)行了針對(duì)性研究并采取了必要的措施，包括：種族因素相關(guān)的用法用量調(diào)整、禁忌或注意事項(xiàng)內(nèi)容的增加等，以支持其用于中國(guó)患者。在進(jìn)行了針對(duì)性研究并采取了必要的措施后，如該藥用于中國(guó)患者的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，則可支持其上市。

五、臨床試驗(yàn)要求

對(duì)于境外已上市境內(nèi)未上市的藥品，需結(jié)合藥品具體情況，按照臨床評(píng)價(jià)的基本邏輯對(duì)原研藥品的臨床研究數(shù)據(jù)進(jìn)行充分評(píng)價(jià)，根據(jù)評(píng)價(jià)結(jié)果確定臨床試驗(yàn)要求。對(duì)于不同研發(fā)背景的藥品，其所需開展的臨床試驗(yàn)應(yīng)具體問(wèn)題具體分析。

（一）境外原研藥品

鼓勵(lì)境外原研藥品自臨床早期研發(fā)階段即在中國(guó)同步開展臨床試驗(yàn),如以國(guó)際多中心臨床研究的方式，在相同臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施條件下，對(duì)中國(guó)患者人群和境外患者人群同步開展人體PK、PD、PK/PD、有效性和安全性等系統(tǒng)臨床試驗(yàn)。這些系統(tǒng)臨床試驗(yàn)將有助于獲得種族因素影響相關(guān)的完整證據(jù)鏈的直接證據(jù)，有助于在總體人群安全性和有效性評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步比較分析中國(guó)患者人群與全球總體人群在劑量-暴露-效應(yīng)關(guān)系、有效性和安全性等方面是否存在差異以及差異的大小，有助于在發(fā)現(xiàn)差異時(shí)進(jìn)行綜合評(píng)估，全面權(quán)衡藥品用于中國(guó)患者臨床獲益/風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而支持其上市申請(qǐng)。研究設(shè)計(jì)應(yīng)遵循ICH相關(guān)指導(dǎo)原則（如ICHE5和ICHE17）的建議。

不同境外申請(qǐng)人對(duì)于原研藥品的全球臨床研發(fā)策略不同，導(dǎo)致其在遞交申報(bào)資料時(shí)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的內(nèi)容和支持性程度不同，故應(yīng)按照臨床評(píng)價(jià)的基本邏輯，根據(jù)中國(guó)患者臨床需求、已完成臨床試驗(yàn)的研究數(shù)據(jù)、種族因素影響分析結(jié)果等，確定對(duì)境外原研藥品的臨床試驗(yàn)要求。

臨床試驗(yàn)要求主要包括以下3種情形：

1.安全有效且無(wú)種族敏感性

經(jīng)評(píng)估，該藥品安全有效且無(wú)種族敏感性的，可考慮豁免境內(nèi)臨床試驗(yàn)。

對(duì)于全球數(shù)據(jù)中已有中國(guó)人群PK、和/或PD、有效性和安全性數(shù)據(jù)，經(jīng)分析認(rèn)為其用于中國(guó)患者的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)的，相關(guān)境內(nèi)外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可直接用于支持上市申請(qǐng)。

對(duì)于全球數(shù)據(jù)中沒(méi)有中國(guó)人群相關(guān)數(shù)據(jù)，但有較充分的種族因素相關(guān)研究和分析數(shù)據(jù)且未見明顯種族因素影響的藥品，應(yīng)具體問(wèn)題具體分析：（1）用于嚴(yán)重或危及生命疾病、罕見病且無(wú)有效治療手段的藥品，或用于此類疾病且較現(xiàn)有治療手段具有明顯提高療效或安全性等優(yōu)勢(shì)的藥品，可考慮在嚴(yán)格風(fēng)險(xiǎn)控制的前提下批準(zhǔn)上市，并應(yīng)開展上市后有效性和安全性臨床試驗(yàn)以支持藥品全生命周期獲益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。（2）對(duì)于較現(xiàn)有治療手段未見明顯臨床優(yōu)勢(shì)的藥品，應(yīng)參考“五（一）2”項(xiàng)相關(guān)要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

對(duì)于境內(nèi)已上市藥品增加境外已批準(zhǔn)境內(nèi)未批準(zhǔn)的新劑型（有臨床優(yōu)勢(shì)的）、新給藥途徑、新用法用量，用于境內(nèi)已上市藥品已批準(zhǔn)適應(yīng)癥的情形，以及境外已上市境內(nèi)未上市新復(fù)方藥品中各單藥均已在境內(nèi)上市的情形，在同時(shí)滿足以下條件時(shí)，可考慮基于境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)情況，減或免臨床試驗(yàn)：①已上市原研藥品完成的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，該藥品用于中國(guó)患者的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，且與境外人群數(shù)據(jù)相比未見明顯種族因素的影響；②遞交的該藥物新劑型、新給藥途徑、新用法用量，或新復(fù)方的境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可用于充分評(píng)價(jià)其安全性和有效性。

對(duì)于境內(nèi)已上市藥品增加境外已批準(zhǔn)境內(nèi)未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥的情形，除應(yīng)遵循上述臨床評(píng)價(jià)基本邏輯和臨床試驗(yàn)要求外，因涉及疾病和藥物等多維度復(fù)雜因素，應(yīng)具體問(wèn)題具體分析，建議申報(bào)前與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通。

2.安全有效但缺乏種族敏感性數(shù)據(jù)或存在種族敏感性

經(jīng)評(píng)估，該藥品安全有效但缺乏種族敏感性數(shù)據(jù)或已有數(shù)據(jù)提示存在種族敏感性的，應(yīng)開展相關(guān)橋接性臨床試驗(yàn)。

全球數(shù)據(jù)缺乏種族因素影響相關(guān)研究和數(shù)據(jù)的，應(yīng)開展必要的PK，和/或PD，有效性和安全性研究，以支持該藥品上市申請(qǐng)。

全球數(shù)據(jù)顯示種族因素對(duì)安全有效性評(píng)價(jià)存在影響的，應(yīng)開展必要的臨床試驗(yàn)（包括劑量探索等），以支持該藥品的上市申請(qǐng)。

3.安全有效性數(shù)據(jù)不充分

經(jīng)評(píng)估，該藥品安全有效性數(shù)據(jù)不充分的，申請(qǐng)人應(yīng)慎重研發(fā)，如擬繼續(xù)研發(fā)，應(yīng)按新藥要求開展必要的探索性和確證性臨床試驗(yàn)。

4.臨床數(shù)據(jù)顯示無(wú)效或存在安全性問(wèn)題

如有充分證據(jù)證明該藥品無(wú)效或存在嚴(yán)重安全性問(wèn)題的，則不建議其在中國(guó)開展臨床試驗(yàn)。

（二）境內(nèi)外仿制藥品

對(duì)于境外已上市境內(nèi)未上市藥品的仿制藥的臨床試驗(yàn)要求，需結(jié)合原研藥品臨床評(píng)價(jià)結(jié)果及制劑學(xué)兩個(gè)方面的因素綜合考慮后確定。

1.基于臨床評(píng)價(jià)結(jié)果的考慮

基于原研藥品臨床評(píng)價(jià)結(jié)果，開展必要的中國(guó)患者人群臨床試驗(yàn)的要求與原研藥品一致（詳見五（一））。由于難以獲得原研藥品完整臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，可能影響對(duì)原研藥品進(jìn)行充分臨床評(píng)價(jià)，故通常需開展必要的臨床試驗(yàn)以支持仿制藥用于中國(guó)患者的安全性和有效性評(píng)價(jià)。

2.基于制劑學(xué)因素的考慮

對(duì)于仿制藥制劑學(xué)方面評(píng)估，需基于藥品特點(diǎn)具體問(wèn)題具體分析。具體如下：

首先，應(yīng)確定參比制劑，通常應(yīng)選擇具有充分有效性和安全性數(shù)據(jù)的原研產(chǎn)品，且主要為歐盟EMA、美國(guó)FDA和日本PMDA批準(zhǔn)上市并被列為參比制劑的藥品。同時(shí)，應(yīng)根據(jù)“關(guān)于發(fā)布化學(xué)仿制藥參比制劑遴選與確定程序的公告（2019年第25號(hào)）”要求，對(duì)所選參比制劑進(jìn)行認(rèn)定。

其次，應(yīng)根據(jù)藥學(xué)和生物藥劑學(xué)特征，通過(guò)研究證明仿制藥品與原研產(chǎn)品質(zhì)量與療效一致性。如口服固體制劑，除進(jìn)行與原研產(chǎn)品藥學(xué)研究比較之外，還應(yīng)參照已發(fā)布的技術(shù)要求，開展生物等效性研究等。對(duì)于復(fù)雜劑型（脂質(zhì)體、微乳、外用制劑等），則尚需結(jié)合藥物及適應(yīng)癥特點(diǎn)，在藥學(xué)和非臨床對(duì)比研究和評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上，考慮必要的臨床試驗(yàn)，以支持仿制藥品與原研藥品間療效和安全的可比性評(píng)價(jià)。