為貫徹《藥品管理法》有關規(guī)定，進一步加強藥品生產監(jiān)督管理，國家藥監(jiān)局組織制定了《藥品委托生產質量協(xié)議指南（2020年版）》，用于指導、監(jiān)督藥品上市許可持有人和受托生產企業(yè)履行藥品質量保證義務。現(xiàn)予發(fā)布，自發(fā)布之日起施行。

 

特此公告。

 

附件：1. 國家藥品監(jiān)督管理局2020年第107號公告  附件1.doc.doc

 

          2.國家藥品監(jiān)督管理局2020年第107號公告  附件2.doc

 

國家藥監(jiān)局

2020年9月27日

藥品委托生產質量協(xié)議指南（2020年版）

 

一、目的和范圍

 

為規(guī)范藥品委托生產，確保藥品質量安全，指導、監(jiān)督藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）和受托藥品生產企業(yè)（以下簡稱受托方）履行藥品質量保證義務，通過簽訂藥品委托生產質量協(xié)議（以下簡稱質量協(xié)議）落實藥品管理法律法規(guī)及藥品生產質量管理規(guī)范規(guī)定的各項質量責任，保證藥品生產全過程持續(xù)符合法定要求，特制定本指南。

 

本指南適用于持有人和受托方簽訂質量協(xié)議。

 

二、法律法規(guī)依據(jù)

 

《中華人民共和國藥品管理法》

 

《中華人民共和國疫苗管理法》

 

《中華人民共和國藥品管理法實施條例》

 

《藥品注冊管理辦法》

 

《藥品生產監(jiān)督管理辦法》

 

《藥品生產質量管理規(guī)范》

 

其他藥品相關法律、法規(guī)、規(guī)章、技術規(guī)范和標準

 

三、工作要求

 

（一）基本要求

 

質量協(xié)議雙方應當遵守藥品管理的法律法規(guī)和技術規(guī)范要求，履行《藥品生產質量管理規(guī)范》（以下簡稱GMP）規(guī)定的相關權利和義務，以及質量協(xié)議的各項規(guī)定，并各自依法承擔相應的法律責任。

 

質量協(xié)議應當詳細規(guī)定持有人和受托方的各項質量責任，并規(guī)定持有人依法對藥品生產全過程中藥品的安全性、有效性、質量可控性負責。

 

雙方應當建立有效的溝通機制，在質量協(xié)議中確定技術質量直接聯(lián)系人，及時就質量協(xié)議執(zhí)行過程中遇到的問題進行溝通。當變更控制、偏差、檢驗結果超標/檢驗結果超趨勢、質量投訴等方面工作出現(xiàn)爭議時，雙方應當及時開展溝通協(xié)調，確保在合法依規(guī)、風險可控的范圍內妥善解決，溝通結果應當以書面的形式進行記錄，并經雙方簽字確認后保存。

 

質量協(xié)議的起草應當由持有人和受托方的質量管理部門及相關部門共同參與，其技術性條款應當由具有制藥技術、檢驗專業(yè)知識和熟悉GMP的主管人員擬訂。

 

質量協(xié)議應當在雙方協(xié)商一致的前提下，由雙方的法定代表人或者企業(yè)負責人（企業(yè)負責人可以委托質量負責人）簽署后生效。

 

（二）持有人要求

 

持有人依法對藥品研制、生產、經營、使用全過程中藥品的安全性、有效性、質量可控性負責，不得通過質量協(xié)議將法定只能由持有人履行的義務和責任委托給受托方承擔。

 

質量協(xié)議簽訂前，持有人應當對受托方的生產條件、技術水平和質量管理情況進行考察，確認受托方是否具有受托生產的條件和能力，是否持續(xù)符合GMP以及委托生產產品的生產質量管理要求，考察通過后向受托方提供委托生產藥品的技術和質量文件。

 

委托生產期間，持有人應當對受托生產的全過程進行指導和監(jiān)督，督促受托方持續(xù)穩(wěn)定地生產出符合預定用途和注冊要求的藥品，定期對受托方的質量管理體系進行審核，負責委托生產藥品的上市放行。

 

（三）受托方要求

 

受托方應當嚴格執(zhí)行質量協(xié)議，確保委托生產藥品遵守GMP，按照國家藥品標準和經藥品監(jiān)督管理部門核準的注冊標準和生產工藝進行生產，負責委托生產藥品的出廠放行。其藥品名稱、劑型、規(guī)格、生產工藝、原輔料來源、直接接觸藥品的包裝材料和容器、包裝規(guī)格、標簽、說明書、批準文號等應當與持有人持有的藥品批準證明文件載明內容和注冊核準內容相同。

 

受托方應當積極配合持有人接受審核，并按照所有審核發(fā)現(xiàn)的缺陷，采取糾正和預防措施落實整改。

 

四、具體要求

 

（一）廠房、設施與設備

 

質量協(xié)議應當規(guī)定持有人對受托方的生產條件、質量管理情況進行詳細審核，審核內容不限于：

 

1.廠房設施和設備等生產條件和能力是否滿足國家藥品標準和經藥品監(jiān)督管理部門核準的藥品注冊標準和生產工藝的要求。

 

2.受托方是否已根據(jù)委托生產藥品的特性、工藝和預定用途等因素，確定廠房、生產設施和設備多產品共用的可行性，并有相應的報告。產品共線生產風險評估報告需經持有人審核批準。

 

（二）物料與產品

 

質量協(xié)議應當規(guī)定由持有人進行物料供應商的選擇、管理和審核，供應商應當符合國家藥品監(jiān)督管理局制定的生產質量管理規(guī)范以及關聯(lián)審評審批有關要求。持有人應當將合格供應商目錄提供給受托方，經受托方審核合格后，納入受托方合格供應商目錄，用于受托方入廠時的核對驗收。

 

質量協(xié)議應當明確規(guī)定持有人或者受托方負責物料的采購，持有人可以根據(jù)需要，委托受托方進行物料采購，但應當在質量協(xié)議中進行約定。

 

質量協(xié)議應當明確規(guī)定持有人或者受托方負責物料的驗收、取樣、留樣、檢驗和放行。任何一方在檢驗和放行完成后，均應當將檢驗報告書和物料放行審核單以復印件或者其他方式移交給另一方?；趯Ξa品質量控制的評估，另一方是否需要再行檢驗，應當在質量協(xié)議中進行約定。

 

質量協(xié)議應當明確規(guī)定受托方負責成品的檢驗，必須保證完成成品的全檢。檢驗完成后應當將檢驗報告書以復印件或者其他方式移交給持有人。

 

質量協(xié)議和雙方質量管理體系文件應當明確如何確保倉儲管理符合相應的要求，包括標簽信息準確無誤，以及為防止混淆、差錯、污染和交叉污染而采取的防護措施。

 

質量協(xié)議應當明確物料和產品運輸過程及儲存方的責任、儲存條件的維護措施，明確雙方職責，確保物料和產品運輸過程中質量可控。

 

（三）確認與驗證

 

質量協(xié)議應當規(guī)定只有在受托方完成必要的確認和驗證（包括廠房設施、設備和公用系統(tǒng)等）并達到預期結果時，才能進行產品的生產工藝驗證。受托方工藝驗證和清潔驗證的方案和報告必須經雙方審核批準。

 

（四）文件管理

 

為確保受托方能夠全面了解產品的生產工藝、質量特性等，持續(xù)穩(wěn)定地生產出符合預定用途的產品，質量協(xié)議應當規(guī)定持有人必須向受托方提供必要的技術資料，包括但不限于如下文件（如為復印件，應當逐頁或者騎縫加蓋持有人公章）：

 

1.藥品注冊證書；

 

2.經藥品監(jiān)督管理部門核準的生產工藝、質量標準、說明書和標簽；

 

3.藥品注冊申報時原輔料、包裝材料、中間體、成品的質量標準及檢驗標準操作程序；

 

4.企業(yè)內控質量標準；

 

5.省級藥品監(jiān)督管理部門備案的藥品說明書和包裝標簽樣稿；

 

6.與清潔驗證相關的產品毒性數(shù)據(jù)資料等。

 

受托方應當根據(jù)持有人提供的文件資料，根據(jù)企業(yè)現(xiàn)有的生產技術條件和質量管理情況制定相應的委托生產技術文件，文件必須經雙方審核批準。技術文件包括但不限于：原輔料、包裝材料、中間體、成品的質量標準；產品生產工藝規(guī)程；空白批生產記錄、批包裝記錄、批檢驗記錄等。

 

質量協(xié)議應當明確持有人與受托方均應當按GMP要求保存所有與委托生產品種直接相關的生產質量文件和記錄。雙方應當對委托生產品種建立覆蓋全過程的GMP文件體系，用于實際生產全過程控制，防止出現(xiàn)職責交叉或者職責不清、文件系統(tǒng)遺漏等問題導致不能對全過程有效實施GMP。

 

質量協(xié)議應當明確如何在符合GMP要求下確保所有記錄和文件可方便隨時查詢，如何在受控程序下進行文件復制。

 

（五）生產管理

 

質量協(xié)議或者受托方質量管理體系文件中應當對受托產品的生產日期、產品批號、有效期的編制方法進行規(guī)定。

 

持有人應當對委托生產的全過程進行指導和監(jiān)督，確保受托方能夠按照注冊工藝生產出符合注冊標準的產品，盡可能避免出現(xiàn)任何偏離工藝規(guī)程和操作規(guī)程的偏差。

 

受托方對受托產品進行返工、重新加工和回收活動必須制定針對性的返工、重新加工和回收標準操作程序，文件須經雙方審核批準，實際操作時應當提前告知持有人并得到書面批準后方可操作。

 

（六）質量控制與質量保證

 

1.質量控制實驗室管理

 

（1）取樣

 

質量協(xié)議應當明確規(guī)定由持有人或者受托方負責原輔料、包裝材料、中間產品、成品的取樣。

 

（2）檢驗

 

質量協(xié)議如規(guī)定原輔料、包裝材料和中間產品的檢驗由受托方完成時，受托方應當進行檢驗方法學的驗證、轉移或者確認，驗證、轉移或者確認方案和報告應當經持有人審核批準。成品必須由受托方按照注冊批準的方法進行全項檢驗。

 

（3）檢驗結果超標（OOS）和檢驗結果超趨勢（OOT）

 

質量協(xié)議應當規(guī)定，任何一方檢驗發(fā)現(xiàn)的與委托生產產品相關的檢驗結果超標和檢驗結果超趨勢，應當按照各自處理程序進行處理，并立即通知對方，處理過程中產生的文件記錄應當以復印件或者其他方式移交給對方，以便對產品質量問題進行分析和處理。

 

（4）留樣

 

質量協(xié)議應當明確持有人或者受托方進行留樣，留樣的儲存條件和數(shù)量必須符合GMP要求。留樣地點、管理責任應當予以明確。受托方進行成品、物料（原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料）留樣（包括：留樣方法和取樣數(shù)量等）都必須經持有人審核批準。

 

2.物料和產品放行

 

協(xié)議中應當明確規(guī)定持有人應當配備質量受權人，負責產品的最終上市放行。持有人不得將產品的上市放行工作授權給受托方完成。受托方負責產品的出廠放行。

 

物料的放行可以由持有人授權給受托方的質量管理部門完成，也可在質量協(xié)議中進行約定。

 

3.持續(xù)穩(wěn)定性考察

 

質量協(xié)議應當明確規(guī)定持有人或者受托方負責持續(xù)穩(wěn)定性考察工作。當由受托方負責時，持續(xù)穩(wěn)定性考察方案和報告必須經雙方審核批準。

 

任何一方所進行的穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)和評價結果均應及時告知對方，評價應當包括與歷史批次（包括：注冊申報批次、其他受托方生產的批次等）的數(shù)據(jù)對比和分析，以便及時發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定性不良趨勢。

 

4.變更控制

 

持有人作為責任主體，要按照國家藥品監(jiān)督管理局的規(guī)定，全面評估、驗證變更事項對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響。持有人和受托方應當按照藥品管理法律法規(guī)規(guī)章和技術規(guī)范開展變更。任何一方進行可能影響藥品質量的變更應當及時書面告知對方。

 

質量協(xié)議應當規(guī)定雙方均須建立變更控制程序，明確發(fā)生變更時的工作措施；應當規(guī)定委托生產產品相關變更的風險程度由持有人評估確定，受托方在變更實施前應當經持有人審核批準。

 

5.偏差處理

 

質量協(xié)議應當規(guī)定受托方在生產質量管理活動中發(fā)生的偏差應當按照偏差處理程序進行處理。

 

受托方應當評估與受托生產產品相關的所有偏差對產品安全性、有效性和質量可控性的影響，可根據(jù)偏差的性質、范圍及對產品質量的影響程度實施分類管理，并將擬采取的糾正預防措施報告持有人。偏差處理報告應當經持有人審核批準。

 

6.糾正和預防措施。

 

質量協(xié)議應當規(guī)定與委托生產產品相關的因偏差、檢驗結果超標、投訴、變更和產品質量回顧分析發(fā)現(xiàn)的問題等需要進行調查并采取必要的糾正和預防措施，調查的深度與形式應當與風險級別相適應，糾正和預防措施應當經持有人審核批準。

 

7.供應商的評估和批準

 

質量協(xié)議應當規(guī)定由持有人對所有生產用物料的供應商進行質量審核，建立合格供應商檔案；受托方建立合格供應商目錄，必要時受托方可以參與質量審核過程。

 

8.產品質量回顧分析

 

質量協(xié)議應當明確規(guī)定持有人或者受托方按照GMP要求進行產品質量回顧分析，分析報告應當經持有人審核批準。

 

（七）投訴和不良反應報告

 

質量協(xié)議應當明確規(guī)定，持有人應當建立藥物警戒體系，按照要求開展藥物警戒工作。持有人和受托方應當經常考察本單位的藥品質量、療效和不良反應，發(fā)現(xiàn)疑似不良反應的，應當及時按照要求報告。質量投訴由持有人負責，受托方應當協(xié)助配合，受托方在收到投訴后，應當及時告知持有人。

 

（八）委托生產與委托檢驗

 

質量協(xié)議應當規(guī)定受托方不得將產品轉包給其他企業(yè)進行生產。

 

質量協(xié)議應當規(guī)定任何一方涉及原輔料、包裝材料、中間產品和成品的委托檢驗都必須符合藥品法律法規(guī)和GMP等要求，受托方將檢驗項目委托第三方檢驗時，應當經持有人審核批準。

 

（九）產品發(fā)運與召回

 

質量協(xié)議應當規(guī)定發(fā)運的具體承運方，如涉及委托第三方運輸，應當符合GMP及相關法律法規(guī)和規(guī)范性文件的要求，并經持有人批準，產品發(fā)運過程中的產品質量由持有人負責。

 

持有人應當建立藥品召回體系，制定藥品召回管理程序，需要進行藥品召回時，由持有人負責召回工作，受托方應當配合。

 

（十）自檢

 

質量協(xié)議應當規(guī)定，受托方在自檢活動中發(fā)現(xiàn)的與受托產品相關的缺陷和采取的糾正和預防措施，應當及時向持有人報告。

 

（十一）其他

 

1.質量協(xié)議應當列明雙方詳細的企業(yè)信息，包括：企業(yè)名稱、藥品生產許可證編號、統(tǒng)一社會信用代碼、住所（經營場所）、生產地址及生產車間或者生產線、郵政編碼等；

 

2.質量協(xié)議應當列明雙方詳細的企業(yè)關鍵人員信息，包括：法定代表人、企業(yè)負責人、生產負責人、質量負責人、質量受權人的姓名、職務、聯(lián)系電話、郵箱等，便于雙方的交流溝通。

 

3.質量協(xié)議中應當明確規(guī)定持有人負責將藥品生產銷售、上市后研究、風險管理等情況按照規(guī)定進行年度報告，負責建立并實施藥品追溯制度、實施短缺藥品停產報告，受托方應當協(xié)助配合。

 

4.持有人與受托方至少需要簽訂委托協(xié)議和質量協(xié)議。委托協(xié)議是持有人委托受托方進行藥品生產的商業(yè)性協(xié)議，明確雙方各自的權利和義務。質量協(xié)議是藥品委托與受托生產關系所涉及各方主體之間有關如何在GMP合規(guī)情況下生產藥品的全面約定，重點在于滿足法律法規(guī)規(guī)章等合規(guī)要求和監(jiān)管機構的監(jiān)管要求，必須能保證雙方有效履行藥品質量保證義務。質量協(xié)議不是商業(yè)性協(xié)議，通常不包括一般的商業(yè)條件，如保密性、定價和成本、交貨條款、有限責任或者損壞賠償?shù)取?/p>

 

5.質量協(xié)議應當有版本和變更歷史記錄，對歷次變更內容進行概述。

 

藥品委托生產質量協(xié)議模板

（2020年版）

 

本模板旨在為藥品上市許可持有人與受托生產企業(yè)簽訂藥品委托生產質量協(xié)議提供藍本，藥品上市許可持有人與受托生產企業(yè)應當結合實際情況進行相應調整，以確保藥品生產全過程持續(xù)符合法定要求。
 

藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）：xxx

 

藥品生產許可證編號：xxx

 

統(tǒng)一社會信用代碼：xxx

 

住所（經營場所）：xxx

 

郵政編碼：xxx

 

受托藥品生產企業(yè)（以下簡稱受托方）：xxx

 

藥品生產許可證編號：xxx

 

統(tǒng)一社會信用代碼：xxx

 

住所（經營場所）：xxx

 

生產地址及生產車間或者生產線：xxx

 

郵政編碼：xxx

 

持有人和受托方（以下簡稱雙方）愿意遵守本質量協(xié)議，履行所約定的各項活動、責任和義務。

 

1定義

 

審核：指由持有人對受托方的生產質量管理體系進行檢查和評估。

 

批：經一個或若干加工過程生產的、具有預期均一質量和特性的一定數(shù)量的成品。為完成某些生產操作步驟，可能有必要將一批產品分成若干亞批，最終合并成為一個均一的批。在連續(xù)生產情況下，批必須與生產中具有預期均一特性的確定數(shù)量的產品相對應，批量可以是固定數(shù)量或固定時間段內生產的產品量。

 

批記錄：用于記述每批藥品生產、質量檢驗和放行審核的所有文件和記錄，可追溯所有與成品質量有關的歷史信息。

 

2目的

 

明確持有人和受托方落實藥品管理法律法規(guī)規(guī)章及藥品生產質量管理規(guī)范等規(guī)定的各項質量責任，確保委托生產行為持續(xù)符合藥品法律法規(guī)規(guī)章、技術規(guī)范的要求。

 

3基本信息

 

3.1產品信息

 

委托生產產品信息見附1。

 

3.2聯(lián)系方式

 

持有人和受托方的聯(lián)系方式見附2。

 

3.3職責

 

持有人和受托方應當履行藥品管理法律法規(guī)規(guī)章和藥品生產質量管理規(guī)范規(guī)定的相關義務，并各自承擔相應職責，責任清單見附3。

 

質量協(xié)議雙方應當遵守所有藥品相關的法律法規(guī)和技術規(guī)范要求，建立良好的溝通機制，確保委托生產藥品的安全、有效、質量可控。具體要求見本質量協(xié)議各項規(guī)定。

 

3.4注冊資料和技術文件

 

持有人應當在生產工藝驗證前將產品生產相關的注冊資料和技術文件轉交給受托方，如有需要應當派駐人員對受托方進行培訓。相關注冊信息發(fā)生變更時，持有人應當在相關注冊信息獲準變更之日起X日內告知受托方。

 

受托方應當對所有本質量協(xié)議涉及產品的注冊資料和技術文件進行保密，并根據(jù)藥品管理法律法規(guī)和技術規(guī)范的要求建立相應的質量體系和質量文件，對于本質量協(xié)議涉及產品工藝規(guī)程、質量標準、批記錄等關鍵質量文件，應當經雙方審核同意。

 

4法律法規(guī)依據(jù)

 

雙方應當遵循《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國疫苗管理法》《中華人民共和國藥品管理法實施條例》《藥品注冊管理辦法》《藥品生產監(jiān)督管理辦法》《藥品生產質量管理規(guī)范》，以及其他藥品相關的法律、法規(guī)、規(guī)章、技術規(guī)范和標準要求。

 

持有人與受托方應當及時就任何已知的可能影響生產藥品質量和雙方職責的現(xiàn)行法律法規(guī)的變化，進行相互之間的書面通知。涉及本質量協(xié)議相關內容的，應當按照法律法規(guī)要求進行修訂。

 

5人員

 

按照GMP要求，受托方應確保相關人員經過培訓和資質確認。

 

6廠房、設施與設備

 

受托方應當確保與該產品生產和檢驗相關的廠房設施、設備、計算機系統(tǒng)等狀態(tài)良好并均已被確認，生產工藝、清洗方法、分析方法等均已通過相關驗證。對發(fā)生可能影響產品安全、有效和質量可控的變更，經雙方評估需進行再驗證的，受托方應當進行再驗證活動。受托方應當根據(jù)委托生產藥品的特性、工藝和預定用途等因素，確定廠房、生產設施和設備多產品共用的可行性，并有相應的報告。產品共線生產風險評估報告應當經持有人審核批準。

 

7物料與產品

 

7.1物料

 

持有人負責物料供應商的選擇、管理和審核，供應商應當符合國家藥品監(jiān)督管理局制定的質量管理規(guī)范以及關聯(lián)審評審批有關要求。持有人應當將合格供應商目錄提供給受托方，經受托方審核合格后，納入受托方合格供應商目錄中，用于受托方入廠時的核對驗收。

 

持有人和受托方應當事先約定物料采購方。產品生產使用的物料采購由持有人/受托方負責，應當承擔供應商管理和物料的質量保證工作。質量協(xié)議約定方應當按照法律法規(guī)要求建立物料收貨、檢驗、留樣、放行、儲存的相關程序，并按照程序對物料進行接收、檢驗、留樣、放行、儲存等。

 

未在該目錄中的物料不得用于委托生產。持有人如需增補合格供應商目錄和變更物料供應商的，應當與受托方簽訂補充協(xié)議。

 

7.2返工、重新加工和回收

 

受托方應當制定書面的返工、重新加工和回收的管理程序，并經雙方審核同意。

 

受托方如需要對本質量協(xié)議涉及的產品進行返工、重新加工或者回收的活動，應當提前告知持有人并得到其書面批準后方可進行生產操作。

 

受托方應當記錄所有的返工、重新加工和回收活動，并將其作為批記錄的一部分進行保存。

 

8確認與驗證

 

8.1驗證計劃的制度

 

受托方應當在產品生產前制定相關的驗證計劃。

 

8.2廠房設施、設備的確認

 

受托方負責對產品生產和檢驗使用的相關廠房、設施、設備、計算機系統(tǒng)進行確認和預防性維護、維修，確保其始終處于已驗證的狀態(tài)；負責對儀器儀表進行定期校驗，確保其在有效期內使用。

 

8.3工藝和分析方法驗證

 

受托方應當進行產品的工藝驗證，首次工藝驗證通過后應當進行持續(xù)工藝確認，如發(fā)現(xiàn)異常情況，應當按照本質量協(xié)議“偏差和OOS管理”進行處理。工藝驗證方案和報告應當經質量協(xié)議雙方審核批準。

 

8.4清潔驗證

 

受托方應當對直接接觸藥品的生產設備和用具進行清潔驗證，以防止污染和交叉污染。清潔驗證的方法應當經過驗證或者確認，方案和報告應當經質量協(xié)議雙方審核批準。

 

9文件管理

 

9.1生產工藝

 

受托方應當按照本質量協(xié)議，根據(jù)藥品監(jiān)督管理部門核準的生產工藝和質量標準，按照持有人提供的技術資料，起草委托生產產品的生產工藝規(guī)程、空白批記錄等相關質量文件，并經雙方審核同意。

 

受托方應當按照生產工藝規(guī)程進行生產操作并及時、如實記錄。

 

當任何與批準的工藝規(guī)程發(fā)生偏離時，受托方應當按照本質量協(xié)議“偏差和OOS管理”進行偏差調查和處理。

 

當產品的生產工藝需要變更時，雙方應當按照本質量協(xié)議“變更控制”進行管理。

 

受托方應當在符合相應條件下根據(jù)批準的生產工藝規(guī)程組織生產，并按規(guī)定進行記錄。

 

9.2生產、檢驗和設備記錄

 

受托方應當建立本質量協(xié)議涉及產品的生產、檢驗設備的使用、清潔和消毒等記錄，記錄內容包括但不限于設備狀態(tài)，使用過的所有產品/物料的批次信息和設備運行狀況、運行參數(shù)等。

 

每個批次產品應當有批生產記錄、批包裝記錄和批檢驗記錄（包括中間產品檢測和產品放行前QC檢驗記錄）。

 

受托方應當按照本質量協(xié)議“文件管理”要求保存所有與產品生產相關的記錄。

 

9.3批生產記錄

 

受托方應當建立批生產記錄的管理程序，并根據(jù)批準的工藝規(guī)程制定產品批生產記錄；批生產記錄應當包括產品的所有生產步驟。任何批記錄的變更，應當按照本質量協(xié)議“變更控制”進行管理。

 

受托方應當按照批記錄和GMP要求完整地記錄所有的生產過程。

 

9.4文件管理

 

受托方應當妥善保存本質量協(xié)議涉及產品的生產、檢驗和發(fā)運等相關文件和記錄，記錄至少保存至產品有效期后X年，文件長期保存；對本質量協(xié)議涉及產品的監(jiān)管部門檢查文書，至少保存X年。持有人有權獲得并保存該委托產品的檢查報告。

 

所有文件材料保存期限前X個月，受托方應當書面咨詢持有人相關文件的處理方式，并依據(jù)持有人指令進行相關文件的銷毀或者轉移。

 

應當由持有人書面批準的文件包括但不限于：工藝規(guī)程，批生產記錄，物料、中間產品、產品質量標準，生產工藝驗證方案和報告，分析方法驗證方案和報告，產品投訴調查報告，可能影響產品質量、安全性或者法律法規(guī)符合性的偏差調查報告，可能影響產品質量、安全性或者法律法規(guī)符合性的變更資料，產品質量回顧分析年度報告，物料質量回顧分析年度報告，供應商檔案等。

 

10生產管理

 

10.1產品批號編制

 

受托方應當制定產品批號編制程序和原則。

 

10.2生產日期和有效期

 

受托方應當制定產品的生產日期、有效期管理程序和原則。

 

10.3生產現(xiàn)場監(jiān)督

 

針對本質量協(xié)議涉及產品的生產過程，持有人應當對受托方的生產活動進行指導和監(jiān)督。

 

11質量控制和質量保證

 

11.1質量控制實驗室管理

 

11.1.1取樣

 

質量協(xié)議約定的責任方應當制定對物料、中間產品、產品等取樣的標準操作程序，并按照程序取樣。取樣應當具有代表性。

 

11.1.2檢驗

 

受托方應當建立實驗室控制的管理程序，確保所有的檢驗活動在符合GMP要求的條件下進行。

 

受托方應當根據(jù)藥品監(jiān)督管理部門核準的物料和產品的質量標準進行檢驗，成品必須按照注冊批準的方法進行全項檢驗，其中本質量協(xié)議涉及所有質量標準應當經持有人審核批準。

 

受托方應當根據(jù)有關規(guī)定，制定原輔料、包裝材料、中間體和成品的分析方法驗證（轉移或者確認）方案，完成工作后形成驗證報告。驗證方案和驗證報告應當由持有人批準后才能用于正式生產產品的檢驗。

 

11.1.2.1物料

 

質量協(xié)議約定的責任方應當確保所有生產用物料符合批準的質量標準，只有檢驗合格經放行的物料才能用于產品生產。如質量標準發(fā)生變更的，雙方應當按照本質量協(xié)議“變更控制”進行管理。

 

11.1.2.2中間產品

 

受托方應當根據(jù)批準的質量標準執(zhí)行并記錄所有的中間產品檢驗。

 

11.1.2.3產品

 

產品經檢驗不符合批準的質量標準，應當按照本質量協(xié)議“偏差和OOS管理”進行處理。

 

11.1.3留樣

 

質量協(xié)議約定的責任方應當根據(jù)GMP要求對物料、產品進行留樣。留樣應當按照注冊批準的儲存條件至少保存至藥品有效期后1年，物料應當在規(guī)定條件下儲存至少保存至產品放行后2年。留樣應當作好相應的記錄。

 

11.2物料和產品放行

 

物料放行：質量協(xié)議約定的責任方負責物料放行，保證所有生產用物料符合批準的質量標準，并檢驗合格。

 

產品出廠放行：受托方應當建立相應的組織機構、管理系統(tǒng)以及取樣檢驗等質量控制措施，在產品放行前應當完成必要的檢驗，確認其質量符合要求。受托方的質量受權人負責審核產品的批生產記錄和批檢驗記錄等，并做出是否出廠放行的決定。當作出不予出廠放行決定時，受托方應當立即告知持有人。當產品出廠放行后，受托方發(fā)現(xiàn)產品存在不符合國家藥品標準或者經藥品監(jiān)管部門核準的生產工藝要求的風險時，應當立即告知持有人。

 

產品上市放行：持有人應當建立藥品上市放行的規(guī)程，并配備質量受權人依據(jù)該規(guī)程對受托方出廠放行的產品進行全面審核，不僅應當審核檢驗結果是否符合國家藥品標準，還應當審核藥品生產過程是否符合GMP、核準生產工藝以及原料輔料包材是否符合法定要求。受托方完成生產放行后，將批生產記錄和批檢驗記錄等提交給持有人進行最終審核，由持有人作出是否上市放行的決定。當作出不予上市放行決定時，持有人應當立即告知受托方。

 

11.3持續(xù)穩(wěn)定性考察

 

質量協(xié)議約定的責任方負責對物料、中間產品、產品進行穩(wěn)定性考察。當穩(wěn)定性考察樣品出現(xiàn)OOS/OOT時，雙方應當立即進行溝通并開展調查，并對OOS按照本質量協(xié)議“偏差和OOS管理”進行處理。

 

11.4變更控制

 

持有人是變更的責任主體，應當按照國家藥品監(jiān)督管理局的規(guī)定，全面評估、驗證變更事項對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響。持有人和受托方應當按照藥品管理法律法規(guī)規(guī)章和相關技術指導原則，對變更進行管理。

 

雙方應當建立變更控制程序，明確發(fā)生的變更可能影響產品安全性、有效性、質量可控性或者法規(guī)符合性時的工作措施，并做好工作銜接與配合。受托方發(fā)起變更，應當提前X日通知持有人，相關變更風險程度由持有人評估確定，變更實施前應當經持有人審核批準。持有人發(fā)起變更，應當提前X日書面通知受托方進行評估和實施。

 

持有人應當進行充分研究和驗證，并按照規(guī)定經批準、備案后實施或者報告，確保能夠持續(xù)穩(wěn)定生產出與變更實施前藥品質量一致的藥品。

 

11.5偏差和OOS管理

 

雙方應當根據(jù)GMP的要求建立偏差和OOS管理程序。與本質量協(xié)議涉及產品相關的生產、檢驗、儲存、發(fā)運、穩(wěn)定性考察等工作中發(fā)生的偏差或者OOS，受托方應當按照標準操作規(guī)程進行記錄、調查并保存。調查必須評價該偏差或者OOS對產品安全性、有效性和質量可控性的影響，應當查找原因并采取有效的糾正預防措施。受托方應當將所有偏差報告報持有人審核評定。

 

對于不影響產品安全性、有效性和質量可控性的微小偏差，由受托方進行記錄、調查、評估和跟蹤。在產品放行時，持有人應當對所有偏差進行審核。

 

對于可能影響產品安全性、有效性和質量可控性的偏差和OOS，受托方應當在X日內書面通知持有人，并自偏差或者OOS發(fā)生之日起X日內完成調查，報持有人審核批準。

 

11.6產品質量回顧分析

 

質量協(xié)議約定的責任方負責每年對委托生產藥品進行產品質量回顧分析，并在所定回顧周期結束后的X日內完成報告，報持有人書面批準。

 

11.7投訴與不良反應

 

當收到有關產品質量的投訴時，持有人應當會同受托方對產品投訴進行調查；受托方應當予以配合，在X日內完成自查報告，并報持有人批準；持有人根據(jù)自查情況，對涉及質量投訴的產品采取相應的處置措施。對因生產環(huán)節(jié)造成的質量缺陷，受托方應當制定有效的糾正和預防措施，并由持有人審核批準。

 

當受托方收集到其他產品的質量投訴風險可能涉及受托產品時，受托方應當及時通報持有人相關信息，并組織調查，建立相關的糾正預防措施，按照變更管理相關流程報持有人審核批準。

 

持有人應當建立藥物警戒體系，按照要求開展藥物警戒工作。持有人和受托方應當經?？疾毂締挝坏乃幤焚|量、療效和不良反應，發(fā)現(xiàn)疑似不良反應的，應當及時按照要求報告。質量投訴由持有人負責，受托方應當協(xié)助配合，受托方在收到投訴后，應當及時告知持有人。

 

12產品儲存、發(fā)運與召回

 

12.1產品儲存

 

受托方應當對物料及產品的儲存條件進行有效監(jiān)控和維護，對生產用物料、中間產品和產品按照標識的儲存條件進行儲存，并應當符合GMP要求。

 

12.2發(fā)運

 

產品由持有人上市放行后，按照合同約定將產品運輸至持有人指定地點。在產品的儲存和發(fā)運期間，受托方應當采取必要的措施，確保產品沒有混淆、差錯、污染和交叉污染的風險，確保產品在儲存和運輸過程中符合GMP要求。受托方應當采取必要的措施，以確保產品包裝的完整性。

 

12.3召回

 

持有人負責產品的召回工作，作出是否對相關批次產品進行召回的決定。受托方應當提供相應信息并予以配合召回工作。

 

受托方有合理依據(jù)認為應當召回本質量協(xié)議涉及的相關批次產品，應當以書面形式向持有人陳述意見并說明原因。

 

13現(xiàn)場審核

 

持有人應當對受托方的生產條件、技術水平和質量管理情況進行現(xiàn)場審核，確保其具備本質量協(xié)議涉及產品的生產條件和質量管理能力。在對受托方資質確認審核通過后，持有人應當至少每年對受托方進行一次現(xiàn)場審核，對疫苗受托方應當每季度進行一次現(xiàn)場審核，對其他高風險品種受托方每半年進行一次現(xiàn)場審核。發(fā)現(xiàn)嚴重質量安全風險等必要情況時，持有人應當立即對受托方進行有因審核。受托方應當積極配合持有人進行現(xiàn)場審核。

 

在審核過程中，持有人應當遵守受托方的制度、程序和安全保密工作要求。

 

持有人在現(xiàn)場審核過程中發(fā)現(xiàn)的缺陷項，受托方應當積極整改，制定整改計劃，明確糾正預防措施，在審核結束后X日內報持有人審核批準，整改完成后X日內持有人進行審核確認。

 

14合規(guī)性支持

 

當持有人需要獲得產品生產相關資料用于藥品監(jiān)管部門檢查、產品注冊申報等情形時，受托方應當配合提供相關資料，包括但不限于產品研究資料、分析方法驗證報告、工藝驗證報告等。

 

持有人負責將藥品生產銷售、上市后研究、風險管理等情況按照規(guī)定進行年度報告，負責建立并實施藥品追溯制度、實施短缺藥品停產報告，受托方應當協(xié)助配合。

 

15監(jiān)管部門監(jiān)督檢查

 

如果受托方或者持有人接到監(jiān)管部門對相關產品或者場地進行監(jiān)督檢查的通知時，應當在X日內及時告知持有人，并在監(jiān)督檢查結束后X日內將檢查情況書面報告持有人。

 

持有人在接受藥品監(jiān)管部門監(jiān)督檢查時，如需提供委托生產相關資料的，受托方應當配合提供；需要開展現(xiàn)場檢查時，受托方應當予以配合。

 

在監(jiān)督檢查過程中，如有需要，一方應當積極協(xié)助另一方接受監(jiān)督檢查。

 

16質量爭議解決

 

當委托生產相關產品出現(xiàn)質量爭議，雙方應當遵循藥品法律法規(guī)規(guī)章規(guī)定、GMP要求和質量協(xié)議約定進行解決。

 

16.1雙方應當直接溝通，確認事件的實際情況。

 

16.2受托方應當進行調查并出具完整的調查報告。調查報告應當詳細描述事件經過、發(fā)生原因、調查結果和相關證據(jù)等。調查報告應當報持有人審核批準。雙方根據(jù)調查報告協(xié)商解決。

 

16.3質量爭議無法協(xié)商解決的，雙方應當選擇第三方進行評估和判定，并根據(jù)第三方評估判定結果商定解決。

 

16.4持有人負責委托生產產品的最終處理。

 

16.5其他情形。

 

17期限

 

本質量協(xié)議自簽訂之日起生效，在委托生產期間持續(xù)有效。

 

如雙方停止委托生產，本質量協(xié)議應當至少保存至最后一批上市放行的藥品有效期后一年。

 

需要變更本質量協(xié)議內容的，雙方應當協(xié)商一致并重新簽署，舊版質量協(xié)議隨新版質量協(xié)議的執(zhí)行自動失效。

 

18變更歷史

 

19 簽名

 

附件 2

附3

注：持有人和受托方所有責任包括但不限于上述責任清單內容。