撰文 | 殷丹妮

免疫治療打破了腫瘤治療的瓶頸，給患者帶來新生命希望。然而，盡管PD-1/PD-L1等免疫檢查點抑制劑不斷被開發(fā)，免疫治療的療效仍然有限，例如PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療肝癌的客觀緩解率僅有10%~20%左右。因此，越來越多的公司嘗試聯合用藥方案。大量臨床研究表明，采用免疫治療與其他藥物的聯合方案，能夠取得較單一療法更優(yōu)的抗腫瘤效果。

據美國癌癥研究所統(tǒng)計，截止到2019年9月，在全球處于活躍狀態(tài)的PD-1/PD-L1抑制劑臨床試驗中，有76%的臨床采用聯合治療方案。較熱門的聯合選擇有腫瘤免疫療法、靶向治療、化療或放療。從靶點分布來看，排名前三的是化療、CTLA-4和VEGF。

承接美國癌癥研究所的分析維度和思路，本文分別統(tǒng)計了跨國企業(yè)和國內企業(yè)PD-1/PD-L1抑制劑的聯合用藥情況，統(tǒng)計標準為相同適應癥的最高研究階段（如該適應癥已到達Ⅲ期，則Ⅱ期不納入統(tǒng)計），探討國內企業(yè)和跨國企業(yè)在聯合用藥選擇時靶點選擇的異同點。

跨國企業(yè)的靶點選擇

跨國企業(yè)的PD-1/PD-L1抑制劑在全球的聯合用藥臨床布局，與文章開頭所有企業(yè)的全球分部情況基本一致：除化療外，偏愛“免疫+免疫”聯合治療，并以單抗類藥物居多，其中與CTLA-4靶點聯合的次數最多，已上市和在研的適應癥項目達到35項，主要集中在納武利尤單抗+伊匹木單抗（30項）、度伐利尤單抗+tremelimumab（5項）。其中納武利尤單抗+伊匹木單抗的組合已相繼被FDA批準用于治療黑色素瘤、腎細胞癌、直腸癌、肝細胞癌和非小細胞肺癌五大類癌癥。

此外，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗的“PD-L1+VEGF”組合治療效果也十分亮眼，開展已上市和在研適應癥有13項，并在2020年5月被FDA批準一線治療肝細胞癌，成為全球首個、也是目前唯一獲批一線肝癌治療的腫瘤免疫療法。

相比之下，帕博利珠單抗在選擇聯合用藥時，選擇化療和小分子靶向藥居多，已上市和在研的適應癥項目中，化療有24項，小分子靶向藥有15項，其中侖伐替尼參與的研究項目有14項。

跨國企業(yè)在單抗類聯合用藥選擇時，除CTLA-4和VEGF兩個熱門靶點外，還在探索更多的聯合可能性，例如HER2、ICOS、CD38等靶點，以及PD-1和PD-L1的聯合選擇。小分子靶向藥的聯合選擇時，除VEGF外，其他的靶點選擇大多分布在RET、c-Kit、PDGFR、c-Met、HER2等。

國內企業(yè)的靶點選擇

整體來看，國內企業(yè)和跨國企業(yè)相同點在于化療是PD-1/PD-L1抑制劑聯合用藥最多的研究項目。而不同點之一在于VEGF成為國內企業(yè)最熱門的聯合用藥靶點，大部分為小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，例如TQB2450+安羅替尼、卡瑞利珠單抗+阿帕替尼屬于開展研究項目較多的聯合選擇。此外，國內企業(yè)的小分子靶向藥靶點選擇還大多分布在PDGFR、c-Kit、RET以及SRC。

與跨國企業(yè)差異最大的是在單抗類藥物方面，國內企業(yè)CTLA-4靶點開展的項目很少，能統(tǒng)計到的只有信迪利單抗+IBI310，且目前尚處于臨床Ⅰ期階段。聯合靶向VEGF的貝伐珠單抗的研究項目也較少，大多數企業(yè)選擇與自主開發(fā)的貝伐珠單抗生物類似藥聯合，例如信迪利單抗+IBI305、HLX10+HLX04的聯合。

除了我們通常知道的免疫+免疫、免疫+靶向、免疫+放化療等組合治療，科學家們還在積極探索其他的聯合治療選擇，例如溶瘤病毒、RNA療法、細胞治療等。

靶點布局差異

相比較跨國藥企，國內企業(yè)在PD-1/PD-L1聯合用藥的整體研發(fā)實力相對落后，聯合藥物大多集中在放化療和小分子靶向藥。目前只有卡瑞利珠單抗聯合化療一線治療晚期或轉移性非鱗癌非小細胞肺癌這一適應癥獲批。此外，信迪利單抗和替雷利珠單抗也分別提交了聯合化療治療非鱗狀非小細胞肺癌和鱗狀非小細胞肺癌的新適應癥上市申請。

研發(fā)實力落后，主要原因在于我國抗體藥物的研發(fā)尚處于起步階段，開發(fā)靶點高度集中，大多數企業(yè)抗體藥物的在研管線相對有限，尚未有精力輻射到CTLA-4等靶點上。在選擇聯合藥物時，基于成本考慮，更傾向于選擇與放化療或是自主開發(fā)的產品聯合。

也有少數本土企業(yè)聯合藥物的靶點布局較為齊全，聯合藥物多樣化，如信達生物的信迪利單抗，聯合了化療、IBI310（靶向CTLA-4）、IBI305（靶向VEGF）、IBI110（靶向LAG-3）、呋喹替尼和索凡替尼。百濟神州的替雷利珠單抗也在化療、BGB-A333（靶向PD-L1）、BGB-3111（靶向BTK）、靶向（BGB-290）、Motolimod（靶向TLR8）、Sitravatinib（多靶點）、侖伐替尼和瑞戈非尼等藥物上布局了聯合治療方案。

為什么會選擇這些靶點聯合

免疫與化療的聯合，最早由羅氏提出，用于阿替利珠單抗聯合化療治療非小細胞肺癌，臨床試驗結果獲益。支持這一結果的主要科學依據是免疫檢查點抑制劑在抗腫瘤時需要腫瘤具有免疫原性才能發(fā)揮作用，使用低劑量的化療就可以去除免疫抑制的問題，增強免疫原性以及調節(jié)免疫應答反應，來增強免疫治療效果。另外，免疫治療能夠逆轉腫瘤細胞的化療耐藥性，從而提高腫瘤細胞對化療藥物的敏感性并降低化療的毒性作用等。并且，采用免疫與化療聯合療法的一大優(yōu)勢是附加成本較低，與單抗的聯合療法形成鮮明的成本對比。

PD-1/PD-L1抑制劑與CTLA-4等單抗藥物的聯用，最主要原因是同為免疫檢查抑制劑，但作用于互不相關的兩條信號通路，兩者結合可以產生很好的協同作用，充分發(fā)揮免疫檢查點抑制劑在殺滅腫瘤細胞的互補作用，提升抗腫瘤效應T細胞免疫應答，進而突破應答率不足的瓶頸。靶向VEGF的貝伐珠單抗本身具有抗血管生成作用，與PD-1/PD-L1抑制劑聯合后，可以促進T細胞腫瘤浸潤以及啟動和激活T細胞對腫瘤抗原的應答以進一步增強PD-1/PD-L1抑制劑激活免疫系統(tǒng)殺滅腫瘤細胞的能力。

免疫和靶向療法的聯合治療效果是相輔相成的，最大獲益之一是可以改善靶向藥物在治療過程中出現的獲得性耐藥性，提高靶向療法的治療效率；同時，靶向藥物可以扮演“疫苗”的作用，殺滅腫瘤細胞并且釋放靶向抗原來提高免疫藥物的治療效果。

參考文獻：

[1]Xin Yu Jia,Hodge Jeffrey P,Oliva Cristina,Neftelinov Svetoslav T,Hubbard-Lucey Vanessa M,Tang Jun. Trends in clinical development for PD-1/PD-L1 inhibitors.[J]. Nature reviews. Drug discovery,2020,19(3).

[2]劉洋,曹雪濤.腫瘤免疫治療和化療的協同效應及其作用機制[J].中國腫瘤生物治療雜志,2014,21(01):98-103.

[3]PD-1/PD-L1 Combination Therapies. From: http://info.evaluategroup.com/rs/607-YGS-364/images/epv-pdct17.pdf

[4] 李潔瑯,陳婷,楊雨.PD-1/PD-L1抑制劑在晚期肝細胞肝癌治療中的研究進展[J].中國腫瘤臨床,2020,47(05):265-268.