《免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》

起草說(shuō)明 

 

一、背景和目的

 

2017年，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了“細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)”，對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品按照藥品管理相關(guān)法規(guī)進(jìn)行研發(fā)時(shí)的技術(shù)要求進(jìn)行了總體闡述。該指導(dǎo)原則發(fā)布以來(lái)，我國(guó)細(xì)胞治療產(chǎn)品的研發(fā)和注冊(cè)申報(bào)數(shù)量明顯增加，特別是免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品。

 

免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的細(xì)胞來(lái)源、類(lèi)型、體外操作等方面異質(zhì)性較大，治療原理和體內(nèi)作用等相較傳統(tǒng)藥物更加復(fù)雜。因此，在上述指導(dǎo)原則的框架下，有必要進(jìn)一步細(xì)化免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品開(kāi)展臨床試驗(yàn)的技術(shù)建議，以便為藥品研發(fā)注冊(cè)申請(qǐng)人及開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)的研究者提供更具針對(duì)性的建議和指南。

 

2019年4月，國(guó)家藥監(jiān)局啟動(dòng)了中國(guó)藥品監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃，藥審中心負(fù)責(zé)實(shí)施的“細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品技術(shù)評(píng)價(jià)與監(jiān)管體系研究”納入首批研究項(xiàng)目，其中，《免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》是構(gòu)建免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品技術(shù)評(píng)價(jià)體系的重要內(nèi)容，有助于引導(dǎo)免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的規(guī)范開(kāi)展。

 

二、起草過(guò)程

 

本指導(dǎo)原則由生物制品臨床部牽頭起草，“細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品技術(shù)評(píng)價(jià)與監(jiān)管體系研究”項(xiàng)目合作單位參與修訂。本項(xiàng)工作自2020年1月啟動(dòng)，2020年4月形成初稿，經(jīng)藥審中心內(nèi)部征求意見(jiàn)，技術(shù)委員會(huì)審核，形成征求意見(jiàn)稿。

 

三、主要內(nèi)容與說(shuō)明

 

本指導(dǎo)原則介紹了免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品在開(kāi)展臨床試驗(yàn)時(shí)的一般考慮及個(gè)體化治療產(chǎn)品的特殊考慮，對(duì)免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品開(kāi)展探索性臨床試驗(yàn)和確證性臨床試驗(yàn)的研究目標(biāo)、研究方法和評(píng)價(jià)方式等進(jìn)行了闡述，并提出免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品長(zhǎng)期隨訪(fǎng)的相關(guān)要求。

 

本指導(dǎo)原則的內(nèi)容適用于按照藥品管理相關(guān)法規(guī)進(jìn)行研發(fā)和注冊(cè)申報(bào)的細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品，旨在為該類(lèi)產(chǎn)品開(kāi)展臨床試驗(yàn)的總體規(guī)劃、設(shè)計(jì)、實(shí)施和試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析等方面提供必要的技術(shù)指導(dǎo)，以減少受試者參加臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)，并規(guī)范對(duì)細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品的安全性和有效性的評(píng)價(jià)方法。

 

部分免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品兼具細(xì)胞治療和基因治療產(chǎn)品的特性。本指導(dǎo)原則的目的不是對(duì)其監(jiān)管屬性或分類(lèi)的認(rèn)定，而是基于現(xiàn)有認(rèn)識(shí)，對(duì)細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品開(kāi)展臨床試驗(yàn)時(shí)若干技術(shù)問(wèn)題的建議和推薦，內(nèi)容不具有強(qiáng)制性，隨著研究和認(rèn)識(shí)的深入，原則內(nèi)容將繼續(xù)修訂和完善。鼓勵(lì)申辦者與藥品審評(píng)中心就試驗(yàn)方案的具體設(shè)計(jì)和細(xì)節(jié)進(jìn)行溝通。 

 

 

免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則

（征求意見(jiàn)稿）

 

 

一、概述

 

（一）前言

 

（二）目的和適用范圍

 

（三）免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的特性

 

二、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

 

（一）一般考慮

 

研究人群

 

受試者者保護(hù)和臨床安全性

 

個(gè)體化治療產(chǎn)品的特殊考慮

 

（二）探索性臨床試驗(yàn)

 

探索性試驗(yàn)的目的

 

劑量探索和劑量遞增

 

對(duì)照設(shè)計(jì)

 

給藥間隔

 

藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和藥效學(xué)（PD）研究

 

（三）確證性臨床試驗(yàn)

 

對(duì)照和設(shè)盲

 

療效和安全性

 

三、臨床試驗(yàn)結(jié)束后研究

 

（一）臨床試驗(yàn)受試者的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)

 

（二）上市后研究或監(jiān)測(cè)

 

 

一、概述

 

（一）前言

 

2017年，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》，對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品按照藥品管理相關(guān)法規(guī)進(jìn)行研發(fā)時(shí)的技術(shù)要求進(jìn)行了總體闡述。該指導(dǎo)原則發(fā)布以來(lái)，我國(guó)細(xì)胞治療產(chǎn)品的研發(fā)和注冊(cè)申報(bào)數(shù)量明顯增加，特別是免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品。

 

免疫細(xì)胞治療是利用人體自身或供者來(lái)源的免疫細(xì)胞，經(jīng)過(guò)體外培養(yǎng)擴(kuò)增或活化，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，激發(fā)或增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，從而清除腫瘤細(xì)胞、病原體或病毒感染等異常細(xì)胞的治療方法，包括過(guò)繼性細(xì)胞治療（adoptive cell therapy，ACT），治療性疫苗等。根據(jù)作用機(jī)制的不同，目前的細(xì)胞免疫治療研究熱點(diǎn)類(lèi)型主要包括：腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（tumor-infiltratinglymphocytes, TILs）、嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimeric antigen receptor modified T cells，CAR-T）以及T細(xì)胞受體嵌合T細(xì)胞（T-cellreceptor-engineered T cells，TCR-T）等，此外，還存在基于自然殺傷細(xì)胞（natural killer cells，NK）或樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cells，DC）等其它免疫細(xì)胞的治療方法，如細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（cytokine-induced killercells, CIK）等。

 

當(dāng)免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)遵循《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）、國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）E6等一般性原則要求。同時(shí)，免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的細(xì)胞來(lái)源、類(lèi)型、體外操作等方面異質(zhì)性較大，治療原理和體內(nèi)作用等相較傳統(tǒng)藥物更加復(fù)雜。為了獲得預(yù)期治療效果，免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品可能需要通過(guò)特定的手術(shù)措施、給藥方法或聯(lián)合治療策略來(lái)進(jìn)行給藥。嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)的臨床試驗(yàn)對(duì)保障受試者安全、產(chǎn)生可靠的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)至關(guān)重要，鑒于免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品特殊的生物學(xué)特性，在臨床試驗(yàn)研究中，需要采取不同于其他藥物的臨床試驗(yàn)整體策略。因此，在上述指導(dǎo)原則的框架下，有必要進(jìn)一步細(xì)化免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品開(kāi)展臨床試驗(yàn)的技術(shù)建議，以便為藥品研發(fā)注冊(cè)申請(qǐng)人（以下簡(jiǎn)稱(chēng)申請(qǐng)人）及開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)的研究者（以下簡(jiǎn)稱(chēng)研究者）提供更具針對(duì)性的建議和指南。

 

（二）目的和適用范圍

 

本指導(dǎo)原則適用于按照藥品管理相關(guān)法規(guī)進(jìn)行研發(fā)和注冊(cè)申報(bào)的免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品，旨在為該類(lèi)產(chǎn)品開(kāi)展臨床試驗(yàn)的總體規(guī)劃、試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、試驗(yàn)實(shí)施和數(shù)據(jù)分析等方面提供必要的技術(shù)指導(dǎo)，以最大程度地保障受試者參加臨床試驗(yàn)的安全和合法權(quán)益，并規(guī)范對(duì)免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的安全性和有效性的評(píng)價(jià)方法。

 

對(duì)于經(jīng)過(guò)基因修飾的免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品如CAR-T和TCR-T等，還兼具基因治療產(chǎn)品的特性。本指導(dǎo)原則的目的不是對(duì)其監(jiān)管屬性或分類(lèi)進(jìn)行認(rèn)定，而是基于現(xiàn)有認(rèn)識(shí)，對(duì)免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品開(kāi)展臨床試驗(yàn)時(shí)若干技術(shù)問(wèn)題的建議和推薦，內(nèi)容不具有強(qiáng)制性，隨著研究和認(rèn)識(shí)的深入，原則內(nèi)容將繼續(xù)修訂和完善。鼓勵(lì)申請(qǐng)人適時(shí)與藥品審評(píng)中心就具體試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)、實(shí)施及結(jié)果等進(jìn)行溝通。

 

（三）免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的特性

 

免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的特征與傳統(tǒng)藥品有顯著區(qū)別，例如：

 

起始原材料來(lái)源多樣（如自體來(lái)源、同種異體來(lái)源等）；采集（如血細(xì)胞單采）和制備工藝復(fù)雜（如細(xì)胞篩選和純化、抗原孵育、體外活化、基因修飾等）；生產(chǎn)失敗或延遲可能導(dǎo)致受試者無(wú)法按計(jì)劃接受治療；運(yùn)輸和儲(chǔ)存條件要求高；自體來(lái)源的產(chǎn)品高度個(gè)體化，生產(chǎn)規(guī)模有限、質(zhì)量研究和質(zhì)量控制難度較大；往往需要伴隨用藥（如清淋預(yù)處理化療）等。

 

臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)外推存在局限性并受多種因素影響，如選擇的動(dòng)物模型、給藥途徑、起始劑量、生物分布、免疫應(yīng)答、脫靶效應(yīng)以及致瘤性等；

 

不良反應(yīng)的發(fā)生率、持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重性、細(xì)胞在人體內(nèi)增殖存活和免疫原性的不確定性；

 

復(fù)制型病毒（RCR/RCL）、遺傳毒性、致瘤性的不確定性；

 

基于體內(nèi)長(zhǎng)期存活和持久性作用，需要長(zhǎng)期的療效和安全性隨訪(fǎng)；

 

不同類(lèi)型免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品制備工藝的復(fù)雜程度、體內(nèi)生物學(xué)特性存在顯著差異，在臨床應(yīng)用中的安全性風(fēng)險(xiǎn)也有明顯不同。非同源性異體使用、外源基因片段的導(dǎo)入、體外誘導(dǎo)分化、全身性作用等因素均可能影響細(xì)胞回輸后的生物學(xué)特性。復(fù)雜的體外操作、培養(yǎng)過(guò)程使用多種外源因子或試劑等均可能增加細(xì)胞質(zhì)量控制的難度，進(jìn)而提高臨床應(yīng)用的安全性風(fēng)險(xiǎn)。例如，CIK的制備工藝和外源性干預(yù)相對(duì)簡(jiǎn)單，耐受性總體良好。相比之下，CAR-T細(xì)胞表達(dá)了外源性基因片段，體外操作的復(fù)雜性遠(yuǎn)高于DC-CIK，在明顯增強(qiáng)T細(xì)胞體內(nèi)殺傷特異性和活性的同時(shí)，細(xì)胞因子風(fēng)暴（cytokine release syndrome，CRS）、CAR-T細(xì)胞相關(guān)腦病綜合征（CAR‐relatedencephalopathy syndrome，CRES）或噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）等嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也顯著提高。

 

免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的作用方式與其他類(lèi)型藥品有明顯差異，因此，設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)時(shí)需考慮這類(lèi)產(chǎn)品的特點(diǎn)，并結(jié)合既往臨床經(jīng)驗(yàn)和國(guó)內(nèi)外臨床研究進(jìn)展，及時(shí)完善試驗(yàn)設(shè)計(jì)和風(fēng)險(xiǎn)控制方案。

 

二、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

 

（一）一般考慮

 

1、研究人群

 

選擇臨床試驗(yàn)的受試人群應(yīng)充分考慮預(yù)期獲益和潛在風(fēng)險(xiǎn)，在不同的臨床研究階段，應(yīng)利用可獲得的研究證據(jù)分析受試者的獲益-風(fēng)險(xiǎn)預(yù)期。在免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的早期臨床試驗(yàn)中，可依據(jù)作用機(jī)制、臨床前研究數(shù)據(jù)及既往人體研究和應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)等估計(jì)潛在獲益或風(fēng)險(xiǎn)，臨床前研究選擇的動(dòng)物模型應(yīng)可以向人體進(jìn)行有意義的、可預(yù)測(cè)的外推。除了潛在獲益和風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，試驗(yàn)數(shù)據(jù)的可評(píng)價(jià)性也是選擇研究人群的重要考量。

 

（1）健康志愿者

 

免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品在體內(nèi)的存活和作用持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，長(zhǎng)期安全性風(fēng)險(xiǎn)尚不明確，且細(xì)胞采集和產(chǎn)品給藥往往需要有創(chuàng)操作，可能增加受試者的安全性風(fēng)險(xiǎn)，因此，免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)通常不考慮在健康志愿者中進(jìn)行。

 

（2）疾病分期或嚴(yán)重程度

 

選擇免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的受試人群時(shí)，疾病分期或嚴(yán)重程度是最重要的考慮要素之一。考慮到疾病嚴(yán)重程度更重或更晚期的受試者可能更能夠承受細(xì)胞免疫治療的風(fēng)險(xiǎn)，或者其病情更能支持承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)的合理性。因此，申請(qǐng)人經(jīng)常將早期試驗(yàn)的入組受試者限制在疾病嚴(yán)重程度更重或分期更晚的受試者中。但在某些情況下，選擇疾病分期較早或嚴(yán)重程度更輕的受試者可能更適當(dāng)。例如，當(dāng)出現(xiàn)療效的時(shí)間與細(xì)胞輸注時(shí)間之間的間隔較長(zhǎng)時(shí)，選擇晚期或病情嚴(yán)重的受試者可能不利于有效性的觀察，在不顯著增加受試者的安全性風(fēng)險(xiǎn)的情況下，申請(qǐng)人會(huì)考慮在較早期或病情更輕的受試者中進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

 

病情進(jìn)展迅速的晚期或病情嚴(yán)重的受試者可能無(wú)法采集到合格的制備原材料、或無(wú)法制備出符合標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)胞產(chǎn)品、或無(wú)法等待免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)時(shí)間（通常需要數(shù)周），或無(wú)法耐受生產(chǎn)或給藥所需進(jìn)行的有創(chuàng)操作（如血細(xì)胞單采）或合并用藥（如清淋預(yù)處理）。因此，在決定臨床試驗(yàn)中研究的疾病嚴(yán)重程度之前，必須先考慮對(duì)受試者所造成風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)期性質(zhì)和嚴(yán)重程度，以及這些風(fēng)險(xiǎn)在不同分期或嚴(yán)重程度疾病中的影響。

 

此外，在選擇研究人群時(shí)，還應(yīng)考慮試驗(yàn)結(jié)果的可評(píng)價(jià)性。病情復(fù)雜的受試者可能存在干擾結(jié)果分析的不良事件，或正在接受基礎(chǔ)疾病相關(guān)的伴隨治療，這可能導(dǎo)致安全性或有效性數(shù)據(jù)難以解讀。如果最終目標(biāo)人群是病情較輕的患者，在患有重度或晚期疾病的受試者中進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，可能無(wú)法獲得足以滿(mǎn)足獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)所需的安全性及有效性信息。

 

因此，在免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)中，選擇納入特定疾病研究的適當(dāng)受試者時(shí)，應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品作用特點(diǎn)、疾病嚴(yán)重性和病情進(jìn)展等多個(gè)因素綜合考慮。

 

（3）兒童及青少年受試者

 

對(duì)于納入兒童及青少年受試者的臨床試驗(yàn)，在開(kāi)展試驗(yàn)前，應(yīng)盡量獲得來(lái)自成人受試者的安全性和耐受性數(shù)據(jù)。如果申請(qǐng)人擬在無(wú)成人安全性或療效研究的情況下進(jìn)行兒童試驗(yàn)，應(yīng)提供不首先開(kāi)展成人研究的依據(jù)。

 

（4）其他考慮

 

對(duì)于某些特定產(chǎn)品類(lèi)型，在選擇受試者人群時(shí)還存在其他方面的考慮。例如，對(duì)于癌癥疫苗，可能必須識(shí)別腫瘤表達(dá)某種特定靶抗原的受試者。對(duì)于經(jīng)過(guò)基因修飾的免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品，對(duì)載體或外源基因表達(dá)產(chǎn)物的既存抗體可能影響產(chǎn)品的安全性或有效性；因此，早期臨床試驗(yàn)中應(yīng)對(duì)存在這類(lèi)抗體的受試者的安全性和有效性進(jìn)行分析，為后期臨床試驗(yàn)受試者的選擇提供參考。

 

對(duì)于安全性風(fēng)險(xiǎn)較高的免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品，一般不考慮納入孕婦或準(zhǔn)備妊娠的育齡期受試者。受試者在臨床試驗(yàn)期間應(yīng)采取必要的避孕措施。此外，某些特定免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的表面標(biāo)志物可能與受試者體內(nèi)的異常組織或細(xì)胞具有一定程度的相似性（例如，正常T細(xì)胞與起源于胸腺或具有T細(xì)胞表面標(biāo)志物的惡性腫瘤細(xì)胞），如果采集外周血細(xì)胞時(shí)混有異常細(xì)胞，且生產(chǎn)過(guò)程無(wú)法分離，則可能影響產(chǎn)品的安全性和有效性，因此，在該類(lèi)臨床試驗(yàn)中，應(yīng)考慮排除異常細(xì)胞累及外周血或骨髓的受試者。

 

2、受試者者保護(hù)和臨床安全性

 

（1）受試者篩查

 

部分免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)存在顯著風(fēng)險(xiǎn)，且潛在獲益的不確定。因此，這類(lèi)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)往往僅入組對(duì)現(xiàn)有治療手段缺乏應(yīng)答或沒(méi)有其他治療方法可供選擇的受試者。對(duì)于這類(lèi)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，應(yīng)制定相應(yīng)操作程序，確保每例受試者在篩查時(shí)經(jīng)過(guò)充分評(píng)估，并符合臨床試驗(yàn)的入組標(biāo)準(zhǔn)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)包括這些評(píng)估措施的具體信息。

 

在某些免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)中，受試者入組時(shí)可能正在接受針對(duì)適應(yīng)癥或其他疾病的治療。如果受試者在臨床試驗(yàn)期間需要暫?，F(xiàn)有治療、或改變現(xiàn)有治療藥物的劑量或給藥頻率，申請(qǐng)人應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)估暫停或改變現(xiàn)有治療可能導(dǎo)致受試者病情進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，以及試驗(yàn)產(chǎn)品預(yù)期產(chǎn)生的臨床獲益。只有預(yù)期臨床獲益顯著高于暫?；蚋淖儸F(xiàn)有治療的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才考慮采用該試驗(yàn)方法，同時(shí)有必要制定詳細(xì)的補(bǔ)救治療方案，避免延誤或加重受試者的病情。

 

（2）不良反應(yīng)處理

 

免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的臨床安全性受細(xì)胞類(lèi)型、作用活性、靶抗原選擇、是否經(jīng)過(guò)基因修飾等多重因素影響，不良反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間和嚴(yán)重性也與細(xì)胞在體內(nèi)的存活、增殖和分布等特征密切相關(guān)。在臨床試驗(yàn)方案中需根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)，針對(duì)臨床試驗(yàn)中可能出現(xiàn)的安全性風(fēng)險(xiǎn)，制定全面、可操作的風(fēng)險(xiǎn)控制方案，對(duì)具體風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防、識(shí)別、診斷、處理和預(yù)后隨訪(fǎng)等進(jìn)行詳細(xì)描述。

 

細(xì)胞免疫療法正處于快速發(fā)展期，對(duì)于其安全性風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)和處置能力也在不斷完善，建議申請(qǐng)人及時(shí)參考國(guó)內(nèi)外最新的臨床共識(shí)或重要研究，以及時(shí)更新完善其風(fēng)險(xiǎn)控制措施，提高試驗(yàn)方案的科學(xué)性和合理性。例如，國(guó)內(nèi)外研究者對(duì)CAR-T細(xì)胞治療相關(guān)的常見(jiàn)不良反應(yīng)，如CRS、CRES或HLH等積累了較豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，其分級(jí)和處置方法也在國(guó)內(nèi)外研究者中達(dá)成很多共識(shí)，對(duì)于有效控制臨床試驗(yàn)中的安全性風(fēng)險(xiǎn)有重要的借鑒價(jià)值。

 

（3）研究者培訓(xùn)和程序記錄

 

有些細(xì)胞免疫治療有較高的安全性風(fēng)險(xiǎn)，研究者的臨床經(jīng)驗(yàn)和技能水平對(duì)及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理不良事件起關(guān)鍵作用，并可能需要重癥監(jiān)護(hù)等相關(guān)科室的配合支持。對(duì)于涉及復(fù)雜給藥程序或需經(jīng)特殊培訓(xùn)的遞送方式，如瘤內(nèi)或局部給藥，操作人員的技能水平也可能影響產(chǎn)品的安全性和療效。

 

當(dāng)研究者和操作人員的臨床經(jīng)驗(yàn)和技能可能影響產(chǎn)品的安全性和有效性時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)研究者和操作人員培訓(xùn)、研究或熟練度水平規(guī)定最低要求。某些情況下（例如多中心臨床試驗(yàn)），對(duì)操作人員進(jìn)行特定給藥及治療程序的培訓(xùn)可能降低給藥或治療過(guò)程的變異，有助于研究結(jié)果的解讀。詳細(xì)的書(shū)面標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）也可能有助于確保產(chǎn)品給藥的安全性和一致性。仔細(xì)記錄給藥過(guò)程和后續(xù)觀察有助于識(shí)別研究者和操作人員對(duì)方案的依從性，還有助于分析操作或治療差異與臨床結(jié)局之間的相關(guān)性，并識(shí)別可能的操作或治療優(yōu)化。

 

（4）試驗(yàn)停止規(guī)則

 

由于免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)發(fā)生率或嚴(yán)重程度存在很大的不確定性，這些產(chǎn)品的試驗(yàn)方案應(yīng)包括試驗(yàn)停止規(guī)則，以控制面臨風(fēng)險(xiǎn)的受試者人數(shù)及單個(gè)受試者面臨的風(fēng)險(xiǎn)程度。試驗(yàn)停止規(guī)則通常規(guī)定事件（如嚴(yán)重不良事件或死亡）的嚴(yán)重性或發(fā)生頻率，達(dá)到后將暫停入組和給藥，直至情況得到評(píng)估。基于評(píng)估結(jié)果，可能需要修訂臨床研究方案以降低受試者的安全風(fēng)險(xiǎn)。修訂內(nèi)容可能包括入組標(biāo)準(zhǔn)的變化（例如排除出現(xiàn)特定不良事件風(fēng)險(xiǎn)較高的受試者），或者劑量降低、產(chǎn)品制備或給藥方式的調(diào)整、或監(jiān)測(cè)方案的改進(jìn)等。在研究方案進(jìn)行調(diào)整改進(jìn)以后，可能能夠在確保安全性的前提下恢復(fù)試驗(yàn)。

 

因此，試驗(yàn)停止規(guī)則不一定終止試驗(yàn)。合理設(shè)計(jì)的停止規(guī)則允許申請(qǐng)人和研究者評(píng)估和解決在試驗(yàn)過(guò)程中識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)，確保受試者風(fēng)險(xiǎn)維持在合理水平。

 

3、個(gè)體化治療產(chǎn)品的特殊考慮

 

很多免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品為自體來(lái)源或同種異體來(lái)源，生產(chǎn)過(guò)程高度個(gè)體化，需要為每例受試者單獨(dú)生產(chǎn)，生產(chǎn)過(guò)程可能需要數(shù)周時(shí)間。受試者在首次采集組織或細(xì)胞時(shí)符合研究入組標(biāo)準(zhǔn)，但在計(jì)劃的給藥時(shí)間可能不再符合這些標(biāo)準(zhǔn)。例如，受試者的病情可能在產(chǎn)品制備期間惡化，導(dǎo)致無(wú)法耐受試驗(yàn)程序或預(yù)計(jì)存活時(shí)間不超過(guò)研究持續(xù)時(shí)間。入組標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)考慮這類(lèi)因素，降低受試者無(wú)法按計(jì)劃接受細(xì)胞回輸?shù)目赡苄裕⒅贫ㄊ茉囌呓邮墚a(chǎn)品輸注需滿(mǎn)足的條件。

 

如果產(chǎn)品生產(chǎn)出現(xiàn)問(wèn)題，可能導(dǎo)致受試者失去治療機(jī)會(huì)。臨床試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)生產(chǎn)失敗時(shí)，深入分析失敗原因及導(dǎo)致失敗的受試者因素非常重要，這些分析可能有助于改善后續(xù)試驗(yàn)的受試者篩選標(biāo)準(zhǔn)，降低生產(chǎn)失敗概率。應(yīng)針對(duì)生產(chǎn)失敗制定補(bǔ)救治療方案，改進(jìn)后續(xù)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。為了降低生產(chǎn)問(wèn)題對(duì)受試者造成的影響，在確定免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品可用之前，不應(yīng)對(duì)受試者進(jìn)行高風(fēng)險(xiǎn)的回輸前處理（例如，清淋預(yù)處理）。

 

研究方案還應(yīng)明確規(guī)定，對(duì)于生產(chǎn)失敗無(wú)法按計(jì)劃給藥的受試者，是否再次嘗試生產(chǎn)和治療，以及是否將增加入組，以替換未接受治療的受試者。不能按計(jì)劃治療是臨床試驗(yàn)可行性評(píng)估的一部分，也可能是一個(gè)重要的試驗(yàn)終點(diǎn)，應(yīng)制定計(jì)劃統(tǒng)計(jì)未能治療的受試者比例，分析未能進(jìn)行產(chǎn)品給藥的原因，并評(píng)估未能給藥對(duì)受試者造成的后果。

 

如果臨床試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)生產(chǎn)放行或運(yùn)輸?shù)拳h(huán)節(jié)出現(xiàn)問(wèn)題導(dǎo)致的不良事件，申請(qǐng)人應(yīng)及時(shí)停止臨床試驗(yàn)，完善或改進(jìn)生產(chǎn)、質(zhì)檢、運(yùn)輸以及回輸前檢驗(yàn)等操作程序，在改進(jìn)措施未得到充分驗(yàn)證前，不應(yīng)恢復(fù)開(kāi)展臨床試驗(yàn)，以保障受試者參加臨床試驗(yàn)的安全性。

 

（二）探索性臨床試驗(yàn)

 

1、探索性試驗(yàn)的目的

 

（1）安全性和耐受性

 

早期探索性試驗(yàn)，尤其是首次人體試驗(yàn)，主要目的是安全性和耐受性。安全性評(píng)估包括對(duì)潛在不良反應(yīng)性質(zhì)和發(fā)生率的評(píng)估及其與劑量之間關(guān)系的估計(jì)。免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的探索性試驗(yàn)設(shè)計(jì)，通常還會(huì)考慮不同于其他藥品的臨床安全性問(wèn)題（例如長(zhǎng)期或遲發(fā)性不良反應(yīng)，外源基因隨機(jī)整合到細(xì)胞基因組形成插入突變，導(dǎo)致成瘤性和惡性轉(zhuǎn)化等）。

 

最大耐受劑量（maximum tolerance dose, MTD）通常通過(guò)劑量遞增設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)。細(xì)胞治療產(chǎn)品可接受的毒性或不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，會(huì)基于疾病的嚴(yán)重性和獲益風(fēng)險(xiǎn)預(yù)期進(jìn)行判斷，申請(qǐng)人應(yīng)在研究方案中明確探索方法。

 

對(duì)于免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品，可以通過(guò)劑量探索確定其生物學(xué)活性范圍或最佳有效劑量，如果在較低劑量水平可以觀察到穩(wěn)定的生物學(xué)活性或臨床獲益，申請(qǐng)人可能不必要確定MTD。此外，很多免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品受生產(chǎn)及運(yùn)輸?shù)葘?shí)際情況的限制，僅能達(dá)到特定的暴露量范圍，臨床試驗(yàn)中可能只能觀察部分劑量水平的安全性特征，而無(wú)法確定MTD。

 

但須認(rèn)識(shí)到，早期研究往往難以準(zhǔn)確估計(jì)產(chǎn)品的有效推薦劑量，申請(qǐng)人需仔細(xì)評(píng)估早期研究未能確定MTD對(duì)后續(xù)試驗(yàn)的影響。原則上確證性臨床試驗(yàn)劑量不應(yīng)超出探索性研究的劑量范圍。

 

（2）可行性評(píng)估

 

很多免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)環(huán)節(jié)和給藥過(guò)程需要專(zhuān)門(mén)的設(shè)備和操作程序，產(chǎn)品的保存、轉(zhuǎn)運(yùn)和使用過(guò)程也與其他藥物有顯著差別，需要通過(guò)早期研究評(píng)估各生產(chǎn)和給藥程序的可行性，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品供應(yīng)和保障程序中存在的問(wèn)題。

 

（3）體內(nèi)活性評(píng)估

 

探索性試驗(yàn)的一個(gè)常見(jiàn)次要目的是對(duì)產(chǎn)品活性進(jìn)行初步評(píng)估，例如，細(xì)胞在體內(nèi)的增殖存活和生物分布、藥效學(xué)活性、腫瘤緩解或其他類(lèi)型的臨床改善等，用以改善后續(xù)臨床研究計(jì)劃。

 

2、劑量探索和劑量遞增

 

（1）起始劑量的估算

 

首次人體試驗(yàn)的起始劑量，通?；诜桥R床安全性研究結(jié)果。與小分子或生物大分子藥物相比，免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的非臨床研究方法受到多種因素影響，例如動(dòng)物模型的選擇、免疫應(yīng)答的種屬差異等，對(duì)人體安全起始劑量的預(yù)測(cè)可能不如其他藥物精確。如果有可用的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或體外數(shù)據(jù)，可能有助于判斷起始細(xì)胞劑量的風(fēng)險(xiǎn)水平。

 

如果有同類(lèi)或相關(guān)產(chǎn)品的既往臨床經(jīng)驗(yàn)（即使采用不同給藥途徑或不同適應(yīng)癥），也有助于預(yù)測(cè)臨床起始劑量。

 

（2）免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的劑量描述

 

很多免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的細(xì)胞組成并非均一，往往包含多種類(lèi)型的細(xì)胞，起主要治療作用的可能是其中一種細(xì)胞類(lèi)型，但不良反應(yīng)可能受同一產(chǎn)品中其它類(lèi)型細(xì)胞的影響。在描述免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的劑量時(shí)，需要考慮產(chǎn)品的特定屬性，例如細(xì)胞類(lèi)型和來(lái)源（自體與同種異體來(lái)源等）、轉(zhuǎn)導(dǎo)效率、單個(gè)細(xì)胞的載體平均拷貝數(shù)和細(xì)胞活力、效價(jià)和生物學(xué)活性等。

 

在尚無(wú)法明確不同細(xì)胞亞群對(duì)活性作用或不良反應(yīng)的影響時(shí)，明確終產(chǎn)品中的細(xì)胞亞群和所占比例，并比較不同細(xì)胞亞群對(duì)臨床結(jié)局的影響，可能有助于識(shí)別與產(chǎn)品安全性和有效性最相關(guān)的細(xì)胞亞群。當(dāng)產(chǎn)品預(yù)期的活性成分可以明確時(shí)，申請(qǐng)人往往選擇最能代表預(yù)期活性的特定細(xì)胞亞群來(lái)描述產(chǎn)品劑量，例如，很多導(dǎo)入外源基因的免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品中的載體陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)。在這種情況下，申請(qǐng)人還應(yīng)描述載體陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)與其它細(xì)胞成分的比例，并分析轉(zhuǎn)導(dǎo)效率對(duì)患者安全性及有效性的影響。

 

（3）劑量遞增

 

在惡性腫瘤患者中開(kāi)展早期探索性臨床試驗(yàn)時(shí)，申請(qǐng)人經(jīng)常選擇3+3的群組設(shè)計(jì)，并以半對(duì)數(shù)增幅（約3倍）進(jìn)行劑量遞增。對(duì)于首次開(kāi)展人體臨床研究的免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品，在選擇劑量探索試驗(yàn)的劑量增幅時(shí)，還應(yīng)考慮非臨床研究及類(lèi)似產(chǎn)品的臨床經(jīng)驗(yàn)中劑量變化對(duì)受試者安全性和有效性的影響。在開(kāi)展除惡性腫瘤外其他適應(yīng)癥的臨床研究時(shí)，每一劑量水平的受試者數(shù)量還應(yīng)考慮不同適應(yīng)癥人群對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的可接受程度，或者安全性的評(píng)價(jià)要求，可能需要通過(guò)更大的樣本量提供更充分的安全性信息。此外，其他研究目的，如耐受性、生產(chǎn)可行性和藥理學(xué)活性評(píng)估，也可能影響樣本量或劑量增幅的選擇。

 

免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品可能在受試者體內(nèi)長(zhǎng)期存活，在對(duì)產(chǎn)品毒性和活性持續(xù)時(shí)間有初步了解之前，可能較難預(yù)測(cè)重復(fù)給藥的風(fēng)險(xiǎn)。因此，很多首次用于人體的免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品采用單次給藥方案。但是，對(duì)于某些產(chǎn)品如治療性細(xì)胞疫苗，當(dāng)已有研究證據(jù)提示安全性風(fēng)險(xiǎn)較低且多次給藥可能增加活性時(shí)，在早期試驗(yàn)中有可能采用多次給藥的方式。

 

3、對(duì)照設(shè)計(jì)

 

早期探索性臨床試驗(yàn)以觀察安全性為主，對(duì)照設(shè)計(jì)的重要性不如確證性試驗(yàn)，但如果合并用藥可能影響本品的不良反應(yīng)觀察，或者在早期探索性研究中初步觀察產(chǎn)品活性，申請(qǐng)人可能有必要設(shè)置對(duì)照。當(dāng)臨床上對(duì)疾病進(jìn)程的認(rèn)識(shí)尚不充分，或入組受試者的疾病嚴(yán)重程度差異很大時(shí)，設(shè)置平行對(duì)照組對(duì)于評(píng)價(jià)試驗(yàn)產(chǎn)品的安全性或活性更加重要。

 

如果需要設(shè)置對(duì)照，對(duì)照品的選擇可能考慮研究目的、疾病的進(jìn)展程度和嚴(yán)重性、治療選擇等多重因素，例如，早期探索性研究采用安慰劑或標(biāo)準(zhǔn)治療對(duì)照可能有助于評(píng)價(jià)試驗(yàn)產(chǎn)品的安全性。

 

4、給藥間隔

 

對(duì)于首次在人體中開(kāi)展臨床試驗(yàn)（first in human, FIH）的免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品，采用受試者間隔給藥的方式，可以避免多個(gè)受試者同時(shí)暴露而出現(xiàn)預(yù)期外的安全性風(fēng)險(xiǎn)。在FIH試驗(yàn)中，對(duì)首例患者應(yīng)加強(qiáng)不良事件監(jiān)測(cè)，還要考慮遲發(fā)性不良事件。向同一劑量組內(nèi)下一例受試者或下一個(gè)劑量組受試者給藥前，應(yīng)規(guī)定一定的隨訪(fǎng)間隔，以觀察急性和亞急性不良事件。間隔期的選擇一般基于非臨床研究中急性或亞急性毒性的發(fā)生情況，細(xì)胞在體內(nèi)的活性持續(xù)時(shí)間和/或既往類(lèi)似產(chǎn)品在人體中的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。

 

5、藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和藥效學(xué)（PD）研究

 

免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)與傳統(tǒng)的小分子或生物大分子藥物有明顯差異，可能無(wú)法進(jìn)行吸收、分布、代謝和排泄（ADME）等傳統(tǒng)藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)估。由于檢測(cè)技術(shù)的快速發(fā)展，申請(qǐng)人應(yīng)利用科學(xué)合理的藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)估方法，監(jiān)測(cè)細(xì)胞活力、增殖/分化、致瘤性、免疫原性、體內(nèi)分布、異位灶、組織嗜性/遷移以及細(xì)胞/產(chǎn)品預(yù)期存活期內(nèi)的功能等特性。如果一種方法不能完全反映細(xì)胞在體內(nèi)的PK特性，建議申請(qǐng)人采用多種方法監(jiān)測(cè)細(xì)胞在體內(nèi)的增殖和存活情況，例如，對(duì)于經(jīng)過(guò)基因修飾的免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品如CAR-T，采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(qPCR)和流式細(xì)胞術(shù)（Flowcytometry）進(jìn)行PK分析，分別通過(guò)測(cè)定外源基因拷貝和CAR+細(xì)胞數(shù)量的變化，有助于互相驗(yàn)證檢測(cè)方法的可靠性，可以更全面的分析產(chǎn)品在體內(nèi)的擴(kuò)增和存活情況。

 

對(duì)于大多數(shù)免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品，可以通過(guò)細(xì)胞和/或體液免疫應(yīng)答分析藥效學(xué)活性。有多個(gè)特異性靶點(diǎn)的治療產(chǎn)品，應(yīng)分析其對(duì)每個(gè)靶點(diǎn)的作用活性。如果細(xì)胞經(jīng)體外基因修飾，在體內(nèi)分泌特定蛋白、多肽或其它活性成分，或敲除了特定基因的表達(dá)，也需要進(jìn)行針對(duì)性的藥效學(xué)分析，如檢測(cè)特定蛋白的活性、持續(xù)時(shí)間和變化情況等。

 

申請(qǐng)人可以基于總體臨床研究規(guī)劃考慮早期探索性研究的設(shè)計(jì)，在早期研究中納入有助于未來(lái)產(chǎn)品研發(fā)的設(shè)計(jì)要素，例如，在I期臨床試驗(yàn)中設(shè)置有效性或體內(nèi)藥效學(xué)觀察指標(biāo)，以收集有效性的初步證據(jù)。申請(qǐng)人有時(shí)會(huì)考慮將早期研究設(shè)計(jì)為I期和II期合并進(jìn)行的I/II期試驗(yàn)，在劑量遞增和推薦劑量明確后，進(jìn)入擴(kuò)展期，以推薦的劑量水平繼續(xù)入組額外的患者，進(jìn)一步觀察免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的療效。如果采用該類(lèi)設(shè)計(jì)，在試驗(yàn)方案中應(yīng)明確從劑量遞增階段轉(zhuǎn)到擴(kuò)展階段的原則和方法。

 

（三）確證性臨床試驗(yàn)

 

與其它藥物一樣，免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的確證性研究（或關(guān)鍵研究）的目的是確認(rèn)探索性研究中初步提示的療效和安全性，為注冊(cè)提供關(guān)鍵的獲益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估證據(jù)。確證性研究的目標(biāo)人群、主要和次要終點(diǎn)的選擇、研究持續(xù)時(shí)間、樣本量估計(jì)和統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)等應(yīng)符合具體治療領(lǐng)域的一般指南要求。

 

1、對(duì)照和設(shè)盲

 

良好的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial, RCT）是確證性研究中優(yōu)先推薦的設(shè)計(jì)方法，該研究方法可以消除受試者的基線(xiàn)差異、減少偏倚，有利于客觀評(píng)價(jià)試驗(yàn)產(chǎn)品的治療效果。對(duì)于某些適應(yīng)癥，可能缺少合適的對(duì)照藥物，或倫理上不宜采用安慰劑作為對(duì)照藥，可考慮與最佳支持性護(hù)理或治療進(jìn)行對(duì)照。

 

如果RCT設(shè)計(jì)不可行，申請(qǐng)人可能在確證性臨床試驗(yàn)中采用單臂試驗(yàn)（single arm trial, SAT）。在這種情況下，申請(qǐng)人應(yīng)解釋無(wú)法開(kāi)展RCT試驗(yàn)的理由并提供相應(yīng)研究證據(jù)，并有必要利用回顧性數(shù)據(jù)、薈萃分析或流行病學(xué)調(diào)查等數(shù)據(jù)及探索性研究結(jié)果，對(duì)受試人群、主要終點(diǎn)和預(yù)期臨床療效等研究要素進(jìn)行合理說(shuō)明。

 

確證性試驗(yàn)應(yīng)在可行的情況下盡量保持盲法。對(duì)于很多免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品，由于研究者或醫(yī)務(wù)人員參與細(xì)胞的采集并配合操作給藥過(guò)程，可能難以對(duì)研究者設(shè)盲，這種情況下有必要采用其它方法降低試驗(yàn)的偏倚，例如對(duì)受試者設(shè)盲。如果盲法不可行，如SAT，應(yīng)設(shè)立不受研究者影響的獨(dú)立審評(píng)委員會(huì)（independent review committee，IRC），對(duì)臨床終點(diǎn)進(jìn)行判讀并作為主要終點(diǎn)的判定標(biāo)準(zhǔn)，或?qū)ρ芯空咴u(píng)估的結(jié)果進(jìn)行敏感性分析。

 

2、療效和安全性

 

在確證性臨床試驗(yàn)中，針對(duì)適應(yīng)癥或目標(biāo)人群選擇合理的臨床療效終點(diǎn)是臨床評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)，支持藥物批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)通常應(yīng)當(dāng)是直接反映臨床獲益的指標(biāo)，療效指標(biāo)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)須與適應(yīng)癥相關(guān)的診療指南或臨床共識(shí)保持一致。基于免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的作用特點(diǎn)，可能考慮采用包含臨床癥狀改善或生活質(zhì)量提高的復(fù)合終點(diǎn)，或增加免疫相關(guān)的臨床療效評(píng)估方法，如實(shí)體腫瘤的緩解評(píng)估通常采用世界衛(wèi)生組織（WHO）標(biāo)準(zhǔn)或?qū)嶓w瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST），隨著對(duì)免疫療法作用特點(diǎn)的了解，免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)中可能增加免疫治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（immune response evaluationcriteria in solid tumors，iRECIST）。任何未經(jīng)驗(yàn)證的終點(diǎn)或替代終點(diǎn)應(yīng)首先在探索性研究中獲得驗(yàn)證，然后才能用于確證性臨床試驗(yàn)。對(duì)于免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品，免疫反應(yīng)相關(guān)的指標(biāo)可能有助于準(zhǔn)確評(píng)估臨床療效，如特異性細(xì)胞或體液免疫應(yīng)答、活性分析等，但免疫功能評(píng)價(jià)通常不作為支持上市的主要依據(jù)。

 

免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品可以在體內(nèi)存活較長(zhǎng)時(shí)間，并產(chǎn)生長(zhǎng)期療效。由于細(xì)胞來(lái)源和生產(chǎn)等因素的限制，很多產(chǎn)品的治療次數(shù)有限。因此，確證性試驗(yàn)的臨床終點(diǎn)還應(yīng)關(guān)注療效的持續(xù)時(shí)間。例如，在CAR-T治療淋巴組織和造血系統(tǒng)惡性腫瘤的臨床試驗(yàn)中，相對(duì)于最佳緩解率，在第三個(gè)月時(shí)的持續(xù)緩解率更能反應(yīng)患者的長(zhǎng)期獲益。建議長(zhǎng)期隨訪(fǎng)以獲得DOR、PFS、OS等反映該產(chǎn)品有效性的直接指標(biāo)，以更好的了解產(chǎn)品特征和長(zhǎng)期獲益。

 

在確證性臨床研究階段應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)安全性風(fēng)險(xiǎn)，分析重要的已知和潛在的風(fēng)險(xiǎn)信息，包括遲發(fā)性不良事件（如致瘤性）的發(fā)生率、嚴(yán)重性和危險(xiǎn)因素等，并有必要采取措施使風(fēng)險(xiǎn)最小化。安全性分析集應(yīng)足夠大，以充分評(píng)價(jià)免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的安全性，確保上市后的安全使用。

 

如果臨床試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)藥學(xué)重大變更，應(yīng)在確證性試驗(yàn)開(kāi)始之前實(shí)施這些變更，并從臨床角度評(píng)價(jià)藥學(xué)變更對(duì)產(chǎn)品療效和安全性的影響。

 

三、臨床試驗(yàn)結(jié)束后研究

 

（一）臨床試驗(yàn)受試者的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)

 

由于免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的長(zhǎng)期存活及持久性作用，申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)臨床試驗(yàn)期間接受治療的所有受試者進(jìn)行適當(dāng)?shù)拈L(zhǎng)期隨訪(fǎng)，關(guān)注受試者生存、新發(fā)或繼發(fā)癌癥、感染、免疫功能變化及遲發(fā)性不良反應(yīng)等安全性風(fēng)險(xiǎn)，以及非臨床或臨床數(shù)據(jù)提示需要關(guān)注的潛在風(fēng)險(xiǎn)，并觀察產(chǎn)品在體內(nèi)的持續(xù)存在時(shí)間、轉(zhuǎn)基因表達(dá)時(shí)間（如有）、是否有致瘤性、免疫原性等。隨訪(fǎng)時(shí)間主要取決于免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)水平、體內(nèi)的存活和作用時(shí)間、疾病進(jìn)程的認(rèn)識(shí)等，應(yīng)足以觀察到可能由于產(chǎn)品特性、暴露性質(zhì)等導(dǎo)致的受試者風(fēng)險(xiǎn)，并不應(yīng)短于遲發(fā)不良事件的預(yù)期發(fā)生時(shí)間。

 

免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)水平與多種因素有關(guān)，如細(xì)胞來(lái)源和類(lèi)型、體內(nèi)活性和存活時(shí)間、是否有外源基因表達(dá)、基因表達(dá)使用的載體類(lèi)型以及是否存在基因組整合等。針對(duì)不同風(fēng)險(xiǎn)水平的免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品，隨訪(fǎng)持續(xù)時(shí)間的建議如下：

 

對(duì)于沒(méi)有外源基因表達(dá)、且體外操作不改變細(xì)胞存活時(shí)間及分化潛能的免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品，長(zhǎng)期隨訪(fǎng)的持續(xù)時(shí)間不應(yīng)短于細(xì)胞在體內(nèi)的自然存活時(shí)間，建議對(duì)受試者進(jìn)行1年或以上的隨訪(fǎng)。

 

對(duì)于有外源基因表達(dá)、但不存在基因整合或基因重組風(fēng)險(xiǎn)，或載體的基因整合或重組風(fēng)險(xiǎn)較低的免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品，建議對(duì)受試者進(jìn)行不少于5年的隨訪(fǎng)。

 

對(duì)于有外源基因表達(dá)、而且表達(dá)載體存在基因整合或有基因重組風(fēng)險(xiǎn)的免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品，建議對(duì)受試者觀察不少于15年。

 

上述建議是基于現(xiàn)有科學(xué)認(rèn)識(shí)，隨著臨床研究和應(yīng)用數(shù)據(jù)的積累，以及對(duì)免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品了解的深入，可能會(huì)對(duì)隨訪(fǎng)時(shí)間的建議進(jìn)行調(diào)整。

 

根據(jù)臨床試驗(yàn)的研究計(jì)劃和持續(xù)時(shí)間，長(zhǎng)期隨訪(fǎng)可能作為臨床試驗(yàn)的一部分，或者設(shè)計(jì)為一項(xiàng)單獨(dú)研究，如果對(duì)長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)有一個(gè)單獨(dú)的研究方案，在受試者參加臨床試驗(yàn)前，除獲得受試者對(duì)臨床試驗(yàn)的知情同意外，還應(yīng)獲得其對(duì)長(zhǎng)期隨訪(fǎng)研究計(jì)劃的知情同意。如果長(zhǎng)期隨訪(fǎng)作為臨床試驗(yàn)的一部分，隨訪(fǎng)時(shí)間可能超過(guò)主要終點(diǎn)或獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估所需要的觀察時(shí)間，這種情況下，通常無(wú)需在開(kāi)始后續(xù)試驗(yàn)或提交上市申請(qǐng)之前完成長(zhǎng)期隨訪(fǎng)。

 

兒童受試者可能因較為年幼而存在長(zhǎng)期暴露，免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品給藥后的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)可能需要監(jiān)測(cè)治療對(duì)生長(zhǎng)和發(fā)育的影響，因此，較長(zhǎng)期間的臨床隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)對(duì)于評(píng)估安全性和發(fā)育結(jié)局可能很關(guān)鍵。與成人相比，在兒童受試者中監(jiān)測(cè)長(zhǎng)期安全性和作用持續(xù)時(shí)間可能更加困難，申請(qǐng)人在擬定長(zhǎng)期隨訪(fǎng)計(jì)劃時(shí)應(yīng)予以妥善考慮。

 

（二）上市后研究或監(jiān)測(cè)

 

免疫細(xì)胞產(chǎn)品的治療方式和體內(nèi)作用特征與傳統(tǒng)小分子或生物大分子藥物有較大區(qū)別，目前尚缺乏該類(lèi)產(chǎn)品在人體中大規(guī)模應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)。由于臨床試驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間和受試者數(shù)量有限，上市后通過(guò)收集真實(shí)世界數(shù)據(jù)，有助于進(jìn)一步觀察產(chǎn)品的長(zhǎng)期療效，或暴露罕見(jiàn)的不良反應(yīng)等。因此，申請(qǐng)人取得產(chǎn)品的上市許可后，可能有必要通過(guò)Ⅳ期試驗(yàn)、上市后觀察性研究或重點(diǎn)監(jiān)測(cè)等方式，收集真實(shí)世界中的有效性及安全性等信息，并通過(guò)藥品定期安全性更新報(bào)告（PSUR）或藥品再注冊(cè)等途徑與監(jiān)管部門(mén)進(jìn)行溝通。

 

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