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CFDA在4月29日頒布了《關(guān)于7家企業(yè)6個藥品注冊不予批準(zhǔn)的公告》（2016年第92號），同時公布兩家醫(yī)院臨床試驗數(shù)據(jù)涉嫌弄虛造假行為予以立案調(diào)查。細(xì)讀這則公告，發(fā)現(xiàn)CFDA這次核查做得非常細(xì)致。很多監(jiān)查員驚呼：這就是一份監(jiān)查報告！
CFDA在4月29日頒布了《關(guān)于7家企業(yè)6個藥品注冊不予批準(zhǔn)的公告》（2016年第92號），同時公布兩家醫(yī)院臨床試驗數(shù)據(jù)涉嫌弄虛造假行為予以立案調(diào)查。細(xì)讀這則公告，發(fā)現(xiàn)CFDA這次核查做得非常細(xì)致。很多監(jiān)查員驚呼：這就是一份監(jiān)查報告！
實際上，稽查工作同監(jiān)查工作一樣，的確需要做得這樣細(xì)致。但是，以筆者在美國和加拿大多年監(jiān)查的經(jīng)驗來看，即使是在美國進(jìn)行的監(jiān)查，也很難達(dá)到同樣的水準(zhǔn)。這則公告，同以前頒布的兩次公告一樣，會成為中國臨床研究行業(yè)質(zhì)量核查的金標(biāo)準(zhǔn)。申辦方和CRO公司應(yīng)根據(jù)這次CFDA核查發(fā)現(xiàn)的問題，改進(jìn)臨床研究監(jiān)查的操作模式，讓臨床研究的質(zhì)量符合要求。
核查或稽查的發(fā)現(xiàn)是否合理，關(guān)鍵要看依據(jù)。對于所有核查或稽查的發(fā)現(xiàn)，必須明確這種發(fā)現(xiàn)是否符合有關(guān)法律法規(guī)、GCP、SOP、臨床研究方案等規(guī)范性文件的哪一條。否則，這個稽查可能是不合理的。
下面筆者就這次CFDA核查的幾個發(fā)現(xiàn)同大家討論一下。
SAE：能報的盡量多報
首先是關(guān)于SAE（Serious Adverse Reaction，嚴(yán)重不良反應(yīng)）。以“對于注射用鹽酸諾拉曲塞（受理號：CXHS1400216）的臨床研究”為例。
核查發(fā)現(xiàn)為：“藥物臨床試驗批件提示進(jìn)行臨床試驗時需要重點關(guān)注該試驗藥物對深靜脈血栓形成的影響。重慶市腫瘤醫(yī)院L221號受試者的原始病歷、醫(yī)囑、CRF顯示第一周期用藥后，在2010年11月3～12日發(fā)生深靜脈血栓，按美國國立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC）評定為4級，但研究者未按相關(guān)流程上報該例嚴(yán)重不良事件（SAE）；申請人提交的臨床試驗總結(jié)報告（2013年11月完成）中也沒有上報該例SAE。”
SAE的標(biāo)準(zhǔn)有6條，簡而言之就是——死亡、威脅生命、住院或住院時間延長、致畸、致殘和重要的醫(yī)學(xué)事件。除此之外都不是SAE。深靜脈血栓形成可以作為重要的醫(yī)學(xué)事件報SAE。但是否為重要的醫(yī)學(xué)事件，在一定程度上依賴于研究者的判斷。研究者認(rèn)為這不算重要的醫(yī)學(xué)事件，也可以不報SAE。從這個角度看，對于深靜脈血栓形成，沒有報SAE，也可能是研究者認(rèn)為這不算重要的醫(yī)學(xué)事件。
不過，CFDA發(fā)現(xiàn)的這個問題，再次給臨床研究人員一個提醒，那就是——能報SAE的，盡量多報。如果將不是SAE的當(dāng)成SAE報告了，也只是給各方增加了一些工作量而已，沒有過錯；但是，如果漏報一個，便是大錯。
筆者在美國和加拿大的經(jīng)驗也是如此，原則上是盡量多報。以至于北美的很多倫理委員會制定了相應(yīng)的規(guī)則，阻止研究者過多報告不相關(guān)的SAE。但即使如此，仍然不免有大量的SAE報告到倫理委員會。于是，有的倫理委員會改為網(wǎng)上報告的方式，不符合條件的SAE根本就無法報上去。
AE：也是能報就報
核查中也發(fā)現(xiàn)了漏報不良事件（AE）的問題，一些實驗室檢查異常未報AE。
一般情況下，如果研究者判斷實驗室檢查的異常無臨床意義，是可以不用報AE的。但是，如果研究者沒有對實驗室檢查的異常做出判斷，那就是研究者的疏忽。
對于AE的報告也是能報就報。不是AE的報成了AE，沒有關(guān)系；但是，漏報AE，就可能是比較嚴(yán)重的問題。
化驗單：保證所有檢查溯源
此次核查對化驗單的溯源要求非常高，甚至連陰道涂片檢查也要求溯源。
但是，實際上很多檢查可能只是人工做的，不是機(jī)器做的，就無法從機(jī)器上溯源；此外，醫(yī)院的檢驗科并非隸屬于研究者，并不一定會按照研究者的要求來進(jìn)行操作。所以，某些情況下的無法溯源不一定是由于研究者的疏忽。一些心電圖等檢查無法溯源也是這次核查發(fā)現(xiàn)的問題，但床邊心電圖本來就沒有機(jī)器上的記錄，就像研究者對患者的聽診無法溯源一樣。
針對這樣的要求，未來中心實驗室、中心化心電圖、中心化讀片、中心化的藥物管理等業(yè)務(wù)會迅猛增加。只有這樣的專業(yè)公司，才可以保證所有檢查的溯源。
患者日記：能不用盡量不用
這次核查發(fā)現(xiàn)中，還有患者日記的問題。例如患者日記的記錄錯誤，以及患者日記是由研究者填寫等。
GCP規(guī)定參與臨床研究的人員必須接受相關(guān)的培訓(xùn)，保證臨床研究數(shù)據(jù)的真實完整，但沒有規(guī)定受試者也要接受GCP的培訓(xùn)。實際上，臨床研究人員無法保證患者日記的質(zhì)量。
鑒于CFDA的要求，臨床研究在患者日記的設(shè)計上一定要謹(jǐn)慎，能不使用患者日記的，就不要使用，因為患者日記的質(zhì)量是無法保證的。
110102000668（1）號