4月11日，為進一步規(guī)范雙特異性抗體類抗腫瘤藥物的臨床研發(fā)，CDE發(fā)布《雙特異性抗體類抗腫瘤藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，面向業(yè)界征求意見。由于針對多個抗原的雙特異抗體結(jié)構(gòu)與功能存在特殊性，意見稿就臨床試驗風(fēng)險控制、最佳給藥策略的確定、臨床試驗設(shè)計、免疫原性、生物標志物開發(fā)等方面提出了需要特別關(guān)注的問題，幫助企業(yè)科學(xué)地開展臨床研究。

 

　　近兩年，雙抗藥物研發(fā)進入快車道，成為繼PD-1、CAR-T、抗體偶聯(lián)藥物等熱門賽道之后的又一風(fēng)口。在國內(nèi)，羅氏的艾美賽珠雙抗2018年獲批成為第一款雙抗藥物；2020年底安進/百濟神州的貝林妥歐雙抗藥物獲批上市，包括康方生物、康寧杰瑞、信達生物、百濟神州、復(fù)宏漢霖等企業(yè)接踵而至，開啟雙抗新格局。

 

 

　　在腫瘤藥領(lǐng)域，國內(nèi)PD-1的競爭格局已讓不少創(chuàng)新型企業(yè)開始轉(zhuǎn)變商業(yè)化思路。

 

　　最近，和鉑醫(yī)藥與AZ就雙特異性抗體（HBM7022）項目的開發(fā)與商業(yè)化合作引起業(yè)界廣泛關(guān)注。不僅僅是因為其獲得了高達3億多美元的付款，以及基于未來其銷售額的特許權(quán)使用費。更亮眼的是，AZ將全面接手其所有臨床前的研發(fā)工作，費用全部由后者承擔(dān)。相當(dāng)于說，前者發(fā)現(xiàn)了“富礦”，賣給后者開發(fā)，利益共享。

 

　　透視這一案例，成立僅7年的和鉑醫(yī)藥選擇的策略是：減少商業(yè)化成本，快速變現(xiàn)反哺其他管線研發(fā)。3月底，其同時靶向腫瘤抗原B7H4和T細胞共刺激分子4-1BB的雙特異性抗體在國內(nèi)臨床申請獲批，這是典型的“小而美”的發(fā)展邏輯。2016年成立至今收入全部來自于對外授權(quán)與合作。2020年末，艾伯維買斷了其新冠病毒抗體ABBV-47D11的開發(fā)權(quán)，和鉑醫(yī)藥不再參與該產(chǎn)品后續(xù)的臨床開發(fā)和商業(yè)化運作。而從AZ的角度來講，雙抗新賽道具有戰(zhàn)略投資價值。

 

　　國內(nèi)創(chuàng)新型企業(yè)與跨國藥企的合作有了新景象。事實上，梳理國內(nèi)幾家典型的Biotech公司，不難發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)或正在布局商業(yè)化的企業(yè)最大的共同點就是“借外力”?？捣缴锖涂祵幗苋鹨矝]像恒瑞、百濟、信達等把商業(yè)化放在自己肩上，康方生物選擇投入正大天晴的懷抱；康寧杰瑞將恩沃利單抗的臨床和商業(yè)化權(quán)利賣給了思路迪醫(yī)藥，后者轉(zhuǎn)手又將國內(nèi)商業(yè)化權(quán)利交給了先聲藥業(yè)。

 

　　隨著“小型生物技術(shù)公司是創(chuàng)新原動力，跨國企業(yè)是創(chuàng)新價值放大的助推器”的生態(tài)環(huán)境逐漸在國內(nèi)形成，可否大膽做出猜測：未來國內(nèi)“小而美”的公司會不會成為跨國藥企并購的標的？以輝瑞為例，去年67億美元收購了一家中型Biotech公司，獲得了13條臨床管線近一半進入或即將進入臨床Ⅲ期。另一筆22.6億美元的收購?fù)断蛄嗽贑D47領(lǐng)域全球領(lǐng)先的公司。事實上，石藥集團也斥資收購了Biotech。“通過早期投資+后期授權(quán)購買的方式低成本尋找重磅炸彈藥物將是醫(yī)藥創(chuàng)新很重要的途徑。”有業(yè)內(nèi)人士稱，美國的Amicus是“小而美”生物公司的典型代表：規(guī)模不大，但研發(fā)實力強勁。其員工數(shù)量150名左右，其市值超過10億美元。被需要、全球領(lǐng)先，當(dāng)更多真正創(chuàng)新成果不斷出現(xiàn)，中國“小而美”的企業(yè)納入世界級藥企體系或許就是時間問題。

 

 

　　正如《意見稿》強調(diào)的，雙抗研發(fā)需進一步為創(chuàng)新清障，注重以臨床需求為導(dǎo)向的設(shè)計與開發(fā)思路。

 

　　康方生物的凱得寧單抗（AK104）已于去年9月向NMPA遞交了用于治療復(fù)發(fā)或難治性宮頸癌的上市申請；康寧杰瑞的KN046的非小細胞肺癌、胸腺癌等適應(yīng)癥處于關(guān)鍵臨床，很快國產(chǎn)雙抗也將陸續(xù)上市。復(fù)宏漢霖前不久也宣布PD-L1/TIGIT雙抗HLX301臨床試驗申請獲得受理。據(jù)不完全統(tǒng)計，目前僅國內(nèi)至少近十款處于Ⅲ期臨床、20余款處于Ⅱ期臨床?？v觀這些雙抗作用靶點非常多樣，PD-L1/4-1BB、EGFR/MET、CD3/CD20等均是熱門靶點。

 

　　不過，仍考驗創(chuàng)新力。2021年默克在研的Bintrafuspalfa（PD-L1/TGF-β雙功能融合蛋白）遭遇連續(xù)4項臨床試驗失敗，給雙抗研發(fā)蒙上了陰影。目前全球已有4款雙抗產(chǎn)品上市，首款上市藥品卡妥索單抗獲批適應(yīng)癥為癌性腹水，但上市后因銷售額表現(xiàn)不佳，2017年宣布退市。一年前，國內(nèi)凌騰藥業(yè)在全球范圍內(nèi)重啟該藥物的上市流程。第二款上市雙抗藥品為安進研發(fā)的博納吐單抗。2020年銷售額3.79億元，影響其銷售額的主要原因是半衰期只有2個小時，降低患者用藥依從性。百濟神州已獲得該藥引進授權(quán)，納入優(yōu)先審評。第三款上市雙抗為羅氏研發(fā)的艾美賽珠單抗，該藥打破了血友病只依靠Ⅷ因子的替代療法。2020年全球銷售額達23.35億美元，2018年已在國內(nèi)上市。此外，艾美賽珠單抗用于治療存在凝血因子Ⅷ抑制物的A型血友病獲CDE的優(yōu)先審評。由于羅氏中國區(qū)在腫瘤板塊：“老三駕馬車”貝伐珠單抗和曲妥珠單抗、利妥昔單抗持續(xù)遭受生物類似藥的強烈沖擊，整體腫瘤業(yè)務(wù)收入仍在下滑，雙抗藥物被寄予厚望。

 

　　分析人士認為，“目前國內(nèi)雙抗藥物的產(chǎn)業(yè)鏈集中在中上游環(huán)節(jié)。眾多企業(yè)通過研發(fā)外包服務(wù)降低研發(fā)成本，影響上游的主要因素為生物反應(yīng)器的類型及培養(yǎng)條件。同時由于雙特異性抗體易引起聚合體情況，對抗體的純化提出更高要求。”但他認為，盡管如此，2021年全球暢銷藥前10的藥品品種中，有4款是抗體藥物，具備差異化競爭力的雙抗仍大有可為。