吸入制劑主要用于慢性呼吸系統(tǒng)疾病的治療，慢性呼吸系統(tǒng)疾病高居我國居民死亡原因的第三位，僅次于心腦血管疾病和腫瘤。

哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)是最為常見的慢病呼吸系統(tǒng)疾病，近年來隨著呼吸系統(tǒng)疾病患病率上升以及人們對哮喘、COPD 等疾病的深入了解，首選吸入給藥途徑治療上述疾病已成為全球共識。

 

經(jīng)口吸入制劑 ( orally inhaled drug products，OIDPS) 指通過吸入途徑將藥物遞送至呼吸道和/或肺部以發(fā)揮局部或全身作用的制劑。

 

• 與普通口服制劑相比，吸入制劑的藥物可直接到達(dá)吸收或作用部位，吸收或作用快，可避免肝臟首過效應(yīng)、減少用藥劑量；

• 與注射制劑相比，吸入制劑可提高患者依從性，同時可減輕或避免部分藥物不良反應(yīng)。
  
   

與傳統(tǒng)劑型不同，大多數(shù)經(jīng)口吸入制劑被設(shè)計為局部作用于肺部，主要有霧化吸入劑(nebulizer，也稱噴霧劑)、壓力定量吸入劑(pMDI，也稱氣霧劑) 和干粉吸入劑(DPI，也稱吸入粉霧劑) ，針對其作用機制及優(yōu)缺點見下表。

常見的慢病呼吸系統(tǒng)疾病所用吸入制劑類型藥物包括短效β2 受體激動劑(SABA)、長效β2 受體激動劑(LABA) 、短效膽堿能拮抗劑(SAMA) 、長效膽堿能拮抗劑(LAMA) 及吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS) 等，常見藥物如下表。

治療哮喘的藥物主要分為兩類：

• 控制類藥物，即需要每天使用并長時間維持應(yīng)用的藥物，包括吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)、ICS/長效β2受體激動劑(ICS/LABA)、全身性激素、白三烯調(diào)節(jié)劑(LTRA)、緩釋茶堿、抗IgE單克隆抗體等；

• 緩解類藥物，急性發(fā)作時使用，主要通過迅速解除支氣管痙攣來緩解哮喘癥狀，以支氣管舒張類藥物為主，包括速效和短效口服β2受體激動劑(SABA)、ICS/福莫特羅、全身性激素、吸入型抗膽堿能藥物、短效茶堿等。
   

COPD治療以支氣管擴(kuò)張劑為核心。支氣管擴(kuò)張劑通過改變氣道平滑肌的張力引起氣道擴(kuò)張，規(guī)律使用可有效預(yù)防或減輕COPD癥狀， 主要包括β2受體激動劑和抗膽堿能拮抗劑。

根據(jù)GOLD推薦，COPD起始治療通常以長效β2受體激動劑(LABA)和/或長效抗膽堿能拮抗劑(LAMA)為主，對于中度至極重度COPD患者，ICS聯(lián)合LABA改善肺功能和健康狀況及減少急性加重較單藥有效。

〖1〗仿制難度較高：

• 吸入制劑需藥品和吸入裝置聯(lián)合使用，以MDI為例，其一般由主藥物、輔料（拋射劑）、耐壓容器、定量閥門系統(tǒng)和噴射裝置組成，主要質(zhì)量控制指標(biāo)包括藥物的粒度及粒度分布、噴射模式、每噴主藥含量以及每瓶總噴次等。 

• 藥物的吸入裝置專利時間通常比藥物專利保護(hù)期長，仿制難度進(jìn)一步提升。

〖2〗吸入制劑的生物等效性評價存在其特殊性：

吸入制劑的生物等效性評價是體外藥學(xué)與體內(nèi)臨床研究相結(jié)合的一個過程。體外研究需要充分考察吸入制劑粒徑、裝置等指標(biāo)，體內(nèi)研究需要判斷常規(guī)的PK方法是否能夠充分評估生物等效性。

受試試劑與參比制劑在體外藥學(xué)質(zhì)量一致的情況下，一般采用藥動學(xué)、藥效學(xué)或臨床終點等方法進(jìn)行生物等效性研究。

〖3〗BE標(biāo)準(zhǔn)的建立正逐步完善：

大多數(shù)吸入產(chǎn)品是復(fù)雜的劑型，其整合了配方和裝置，增加了其BE建立的復(fù)雜性。

因此，目前全球只有部分國家或組織頒布了局部作用的經(jīng)口吸入制劑BE 指導(dǎo)原則，如美國食品藥品管理局(FDA) 、歐洲藥品局(EMA) 、澳大利亞藥品管理局(TGA) 等。針對具體藥物，F(xiàn)DA 于2010 年開始，陸續(xù)公布《特定藥物的生物等效性指導(dǎo)原則》，并持續(xù)更新藥物品種和內(nèi)容。

科學(xué)規(guī)范和指導(dǎo)藥物研究工作，原國家食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA) 于2007年組織制定了《吸入制劑質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA) 于2021 年公布《經(jīng)口吸入制劑仿制藥藥學(xué)和人體生物等效性研究指導(dǎo)原則》，進(jìn)一步推進(jìn)和指導(dǎo)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作。

從全球呼吸系統(tǒng)主要吸入制劑的生產(chǎn)廠家來看，用藥市場基本被GSK、AZ和BI三家藥企壟斷。目前國家出臺一系列政策，鼓勵大力發(fā)展高端仿制藥，打破壁壘，進(jìn)口替代大幕已經(jīng)緩緩拉開。

全球呼吸系統(tǒng)主要吸入制劑


 

• 自2016年化藥新注冊分類起至2018年底，NMPA首次批準(zhǔn)上市的吸入制劑僅6個，而且全部是按老Ⅵ類注冊申報的，其中4個還是用于化痰的吸入用乙酰半胱氨酸溶液，市場規(guī)模較小，獲批后還需進(jìn)行一致性評價。另外兩個是麻醉用藥。

• 2019年4月9日，健康元吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液以新Ⅳ類注冊申請獲批，是國內(nèi)第一個通過一致性評價的呼吸系統(tǒng)吸入制劑。健康元復(fù)方異丙托溴銨與經(jīng)典代表性品種阿斯利康的普米克令舒（布地奈德混懸液）一樣，都是通過霧化裝置幫助吸入，仿制難度與MDI相比同樣不小。本次獲批意味著國內(nèi)部分企業(yè)已經(jīng)具備了仿制高端吸入制劑品種的能力，進(jìn)口企業(yè)的壟斷地位將被打破。

目前布地奈德混懸液、布地奈德福莫特羅粉吸入劑、沙美特羅替卡松粉吸入劑等重磅品種國內(nèi)僅原研獲批，市場被原研企業(yè)獨占。國內(nèi)企業(yè)正在重磅品種積極布局，一旦首仿成功，有望快速實現(xiàn)進(jìn)口替代。

 

本土藥企及CRO在采用藥動學(xué)參數(shù)進(jìn)行生物等效性研究評價仿制藥積累了大量經(jīng)驗，但是吸入制劑進(jìn)行藥效學(xué)或臨床終點等方法進(jìn)行生物等效性研究還鮮有開展，經(jīng)驗較少，挑戰(zhàn)巨大，可預(yù)見未來如何成功組織實施PD-BE將是藥企及CRO的新的戰(zhàn)略高地。

 

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