按照最新版《藥品管理法》（2020版）要求，在藥品全生命周期中需執(zhí)行四個最嚴(yán)，即“最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)、最嚴(yán)格的監(jiān)管、最嚴(yán)厲的處罰、最嚴(yán)肅的問責(zé)”。為保證藥品的安全性和有效性，藥品研發(fā)作為藥品生命周期的源頭，需在遵循《藥品管理法》的前提下執(zhí)行好《藥品注冊管理辦法》法規(guī)要求。藥品研發(fā)按創(chuàng)新藥、改良型新藥、仿制藥進(jìn)行分類，根據(jù)不同的注冊分類對藥品新項(xiàng)目的立項(xiàng)、申報臨床、申報生產(chǎn)、批準(zhǔn)上市有著不同的資源配置要求。

在“化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求”中提出^[1]“注射劑穩(wěn)定性研究的加速試驗(yàn)、長期試驗(yàn)應(yīng)在符合 GMP條件下進(jìn)行”，體現(xiàn)出“完善的質(zhì)量控制（QC）和質(zhì)量保證（QA）體系”對藥品研發(fā)的重要性，現(xiàn)通過以下幾個方面對QC（質(zhì)量控制quality control）在藥品研發(fā)中的重要性進(jìn)行闡述與探討。

 

從藥品研發(fā)開始至批準(zhǔn)上市，按GMP體系運(yùn)行要求，可分為非GMP階段、GMP Like階段和全GMP階段，QC人員需參與的具體工作見表1。

表1 藥品研發(fā)各階段QC的職責(zé)


 

QC人員需具備較強(qiáng)的藥物分析專業(yè)知識、實(shí)驗(yàn)操作能力和質(zhì)量意識，在研發(fā)人員的指導(dǎo)下，運(yùn)用QbD的理念參與到藥品研發(fā)中，以提高檢驗(yàn)檢測的效率，并減少因檢驗(yàn)檢測產(chǎn)生的異常、偏差而導(dǎo)致的生產(chǎn)工藝無法重現(xiàn)、產(chǎn)品質(zhì)量無法保證的問題。 

 

藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)最終需由符合GMP條件下的檢測實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)、復(fù)核、定稿?，F(xiàn)從儀器與量器的確證、方法的確認(rèn)、人員的管理三個方面闡述檢測實(shí)驗(yàn)室對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)確定所起的作用和需QC人員完成的工作。


 

• 儀器與量器的確證

GMP條件下檢測實(shí)驗(yàn)室對儀器設(shè)備的采購、安裝、驗(yàn)收、運(yùn)行、維護(hù)和記錄均有嚴(yán)格要求；《檢測和校準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室能力認(rèn)可準(zhǔn)則》（CNAS-CL01:2018）6.4設(shè)備項(xiàng)下要求對儀器設(shè)備的“處理、運(yùn)輸、儲存、使用、按計劃維護(hù)、校準(zhǔn)和期間核查”應(yīng)按程序文件執(zhí)行。 

儀器運(yùn)行之前的一系列工作可稱之為“儀確證”^[2]，由GMP規(guī)范和《檢測和校準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室能力認(rèn)可準(zhǔn)則》可知，“儀器確證”工作是檢測實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量保證的重要途徑，需QC相關(guān)人員配合完成對應(yīng)的實(shí)驗(yàn)和文件。儀器確證是實(shí)驗(yàn)室對儀器進(jìn)行的生命周期全過程管理，通常用4Q確認(rèn)的方式來體現(xiàn)，即DQ、IQ、OQ、PQ，具體內(nèi)容見表2。

 

表2 儀器4Q確認(rèn)
 

在方法學(xué)驗(yàn)證、確認(rèn)、轉(zhuǎn)移過程中所使用的儀器設(shè)備、玻璃量器均需通過計量校準(zhǔn)或檢定，因?yàn)樗霉ぞ吆蛢x器的精度直接決定檢驗(yàn)結(jié)果的精度。儀器設(shè)備除按周期進(jìn)行校準(zhǔn)外，還需進(jìn)行期間核查和儀器設(shè)備的維護(hù)保養(yǎng)，以保證儀器設(shè)備的正常運(yùn)行、檢測數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和可靠性。儀器設(shè)備、玻璃量器的內(nèi)部校準(zhǔn)、維護(hù)保養(yǎng)均由受培訓(xùn)過的QC相關(guān)人員完成。

• 方法的確認(rèn)

準(zhǔn)確、可靠的方法是獲得可靠性數(shù)據(jù)的前提，是保證藥品研發(fā)過程中產(chǎn)品生產(chǎn)工藝穩(wěn)定、成品質(zhì)量的重要質(zhì)控手段。分析方法的確認(rèn)^[3～4]（verification）和轉(zhuǎn)移^[5～6]（transfer）是檢測方法生命周期中的重要環(huán)節(jié)，兩者都是對已驗(yàn)證^[2，7]（validation）方法是否能持續(xù)滿足其預(yù)期用途的確證過程。 

在方法驗(yàn)證階段，需要對實(shí)驗(yàn)人員、儀器和主要試劑等主要變異源進(jìn)行多因素的全面聯(lián)合評價，屬于多因素的正交設(shè)計或嵌套設(shè)計。而方法確認(rèn)或轉(zhuǎn)移，不需要再進(jìn)行這種全面的多因素設(shè)計，僅需實(shí)驗(yàn)人員在規(guī)定條件下獨(dú)立重復(fù)即可達(dá)到確認(rèn)評估目的^[8]。 

目前國內(nèi)有關(guān)方法確認(rèn)/轉(zhuǎn)移的指導(dǎo)原則中，通常是簡單比較結(jié)果的平均值和偏差（例如中間精密度的計算），以此作為對方法確認(rèn)/轉(zhuǎn)移成功判定的評價參數(shù)^[9]，這種方式未從整體體現(xiàn)方法的變異，也沒有直接回答方法是否滿足其預(yù)期用途。 

《中國藥典》2020版四部目前采用對準(zhǔn)確度和精密度單獨(dú)考察的方式，割裂了二者之間的關(guān)聯(lián)，無法準(zhǔn)確地對方法的性能是否滿足其預(yù)期用途進(jìn)行判斷；USP<1210>^[10]采用預(yù)測區(qū)間、容忍區(qū)間和方法能力指數(shù)（MCI）這些參數(shù)作為方法確認(rèn)/轉(zhuǎn)移的評估標(biāo)準(zhǔn)，可更全面地了解方法的性能。 

由上述分析可知，分析方法的驗(yàn)證、確認(rèn)和轉(zhuǎn)移時，評估標(biāo)準(zhǔn)非常重要；同時，人員操作的熟練程度和規(guī)范性、儀器設(shè)備的靈敏度、計算化系統(tǒng)等質(zhì)量體系要素決定了該方法在生產(chǎn)企業(yè)QC實(shí)驗(yàn)室轉(zhuǎn)移是否成功，是否可以保證后期工藝驗(yàn)證的質(zhì)量可靠性。

• 人員的管理

檢測員是實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)質(zhì)量的重要保障人員，QC實(shí)驗(yàn)室對每位入職檢測員進(jìn)行質(zhì)量體系規(guī)范性相關(guān)的文件、專業(yè)知識、操作技能等多維度的培訓(xùn)，每項(xiàng)操作通過理論考試和現(xiàn)場操作考試后，獲得上崗證方可進(jìn)行實(shí)驗(yàn)操作。 

GMP條件下檢測實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行實(shí)習(xí)檢測員監(jiān)督、在崗人員監(jiān)控、實(shí)驗(yàn)室間比對、內(nèi)部和外部檢測能力監(jiān)控，以保持檢測能力的持續(xù)性和可靠性。與其比較，研發(fā)崗位對實(shí)驗(yàn)員要求做得不如QC人員嚴(yán)格，研發(fā)人員缺乏文件意識、質(zhì)量與風(fēng)險意識、PDCA理念處理問題的能力及持續(xù)改進(jìn)的能力。 

上述3個條件是QC實(shí)驗(yàn)室準(zhǔn)確復(fù)核即將上報“國家食品藥品監(jiān)督管理局”質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的前提。

 

• QC是新產(chǎn)品申報生產(chǎn)、批生產(chǎn)前一系列活動完成的主體

在申報生產(chǎn)前，產(chǎn)品的中試批及工藝驗(yàn)證，需要QC人員確定檢測方法、參與檢測，配合完成偏差和異常數(shù)據(jù)處理，出具中間體檢測報告、批全檢報告等。工藝驗(yàn)證結(jié)束后，需按國家食品藥品監(jiān)督管理局要求，在GMP條件下進(jìn)行穩(wěn)定性留樣和檢測，為申報生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)。 

新藥或仿制藥品上市前，國家食品藥品監(jiān)督管理局確認(rèn)相關(guān)生產(chǎn)和質(zhì)量控制活動與申報的處方、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)條件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一致性，安排對所受理藥品注冊申請批準(zhǔn)上市前的樣品批量生產(chǎn)過程，此動態(tài)核查的過程需QC部門配合中控檢測，為生產(chǎn)出合格產(chǎn)品提供依據(jù)。

 

• QC是藥品上市前后驗(yàn)證工作必不可少的重要參與者和完成者

藥品上市前后需進(jìn)行持續(xù)驗(yàn)證，如廠房、工藝、清潔等全方位的驗(yàn)證，以保證新產(chǎn)品在GMP車間的順利投產(chǎn)。這些必須由QC進(jìn)行實(shí)時跟進(jìn)并完成相關(guān)的檢測，并出具報告。 

藥品上市前后計劃性、非計劃性驗(yàn)證，需QC人員配合完成相關(guān)的檢測。計劃性的驗(yàn)證包括：總計劃執(zhí)行、產(chǎn)品驗(yàn)證、運(yùn)輸驗(yàn)證、包裝驗(yàn)證等；非計劃性驗(yàn)證包括：供貨及生產(chǎn)等異常驗(yàn)證、不同包裝形式的驗(yàn)證、生產(chǎn)過程等待驗(yàn)證，客戶反饋的應(yīng)急性驗(yàn)證、風(fēng)險和變更識別時的主動驗(yàn)證、偏差投訴發(fā)生時的補(bǔ)充性驗(yàn)證。上述驗(yàn)證均需要質(zhì)量合規(guī)意識強(qiáng)、業(yè)務(wù)能力優(yōu)秀、實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)豐富的QC人員用QbD理念制定方案、實(shí)時參與檢測、識別風(fēng)險和機(jī)遇、判斷異常數(shù)據(jù)和偏差，以得到準(zhǔn)確、可靠的檢測結(jié)果，服務(wù)于生產(chǎn)與市場。

 

• QC是藥品上市后產(chǎn)品質(zhì)量生命周期的重要踐行者

藥品上市后工藝驗(yàn)證批次、重要批次的穩(wěn)定性留樣后所有的檢測工作需QC人員完成，將數(shù)據(jù)提供給相關(guān)部門進(jìn)行必要的補(bǔ)充申請，如延長藥品的有效期。 

藥品上市后所有批次的中間體控制和成品檢測均由QC完成，QC可根據(jù)實(shí)際檢測情況進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高。 

QC為上市后藥品年度報告提供了客觀的數(shù)據(jù)。

 

• QC是質(zhì)量體系維持與持續(xù)改進(jìn)、預(yù)防性驗(yàn)證的主要執(zhí)行者

QC在完成大批量的原輔料檢測、藥品批檢驗(yàn)的過程中，積累了大量經(jīng)驗(yàn)，使其具有扎實(shí)的藥品檢驗(yàn)理論知識和較強(qiáng)的實(shí)踐操作能力，有足夠能力識別檢測中存在問題的關(guān)鍵點(diǎn)和潛在的風(fēng)險，有能力進(jìn)行預(yù)防性管理和事前的警示。通過差異性識別和分析，結(jié)合生產(chǎn)過程的實(shí)時重現(xiàn)和驗(yàn)證，可以避免系統(tǒng)問題和嚴(yán)重問題的發(fā)生。

 

由以上可知，QC是藥品成功上市的重要橋梁，檢測實(shí)驗(yàn)室在遵守《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（2010版）》基礎(chǔ)上^[11]，通過CNAS-CL01:2018、PQ等各項(xiàng)認(rèn)可準(zhǔn)則，更好地服務(wù)于藥品的研發(fā)和生產(chǎn)。 

在2015～2019年，F(xiàn)DA 對我國藥企發(fā)出77封警告信，約占其全部警告信數(shù)量的20% ，共263條違背 cGMP 的缺陷項(xiàng)，其中質(zhì)量控制與質(zhì)量保證問題72條占27.4%，僅次于“物料與產(chǎn)品”^[12]，主要問題包括：

• 未制定藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)管理相關(guān)文件，藥品有效期或復(fù)驗(yàn)期缺少適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性試驗(yàn)支持；

• 未能對計算機(jī)系統(tǒng)實(shí)施充分的控制，以阻止未經(jīng)授權(quán)的訪問、修改及刪除數(shù)據(jù)，不能保證相關(guān)數(shù)據(jù)的可靠性，無法確保藥品符合既定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

這兩個問題的存在，說明有些企業(yè)在QC實(shí)驗(yàn)室的合規(guī)性建設(shè)方面仍有缺陷。QC實(shí)驗(yàn)室在遵守ISO/IEC 17025準(zhǔn)則的基礎(chǔ)上，應(yīng)積極借鑒制藥企業(yè)GMP管理理念和要求，完善QC實(shí)驗(yàn)室在記錄與數(shù)據(jù)可靠性、變更控制和偏差調(diào)查等方面的體系建設(shè)，主動提升質(zhì)量管理水平，提高數(shù)據(jù)可信度，保證更多產(chǎn)品在FDA和歐盟上市，提高國際市場競爭。

參考文獻(xiàn)：

1、國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求(2020年第2號文)，https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/d9c6f118b773f54e8feba3519bf78a11. 

2、CNAS-GL040:2019《儀器驗(yàn)證實(shí)施指南》[EB/OL].https://www.cnas.org.cn/rkgf/sysrk/rkzn/2019/09/899950.shtml. 

3、USP 41-NF 36［S］.2018:7671<1226> 

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10、USP 41-NF 36［S］.2018:7622<1210> 

11、國家食品藥品監(jiān)督管理局. 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 [S]. 2011. 

12、顏若曦，曹軼，董江萍.FDA 對我國藥品生產(chǎn)企業(yè)檢查分析[J].中國新藥雜志，2020,29(15):1697.

 

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