中藥新藥臨床安全性策略
用藥程度指藥物劑量、用藥時間、受試者人數(shù)，其與安全性風(fēng)險暴露情況密切相關(guān)，明確藥物暴露的情況是進(jìn)行安全性評價的前提。
對于存在不同暴露程度的臨床試驗來說，應(yīng)針對不同的藥物暴露程度分別進(jìn)行分析。可以將用藥劑量和用藥時間結(jié)合起來表示，如用藥至少 1 個月，某劑量組的受試者有多少，同時應(yīng)按年齡、性別、疾病等列出各亞組的數(shù)目。
針對不同人群用藥程度不同，應(yīng)總結(jié)不同人群的藥物暴露劑量與不良事件等安全性方面的關(guān)系，并進(jìn)行分析說明。
針對部分合并基礎(chǔ)治療和伴隨治療的受試者，在撰寫總結(jié)報告時，建議區(qū)分單藥和聯(lián)合用藥的安全性數(shù)據(jù)，并分析是否導(dǎo)致新的安全風(fēng)險出現(xiàn)。
問題1：安全性分析中申請人往往對不良反應(yīng)/事件的概念理解不到位，亦常出現(xiàn)混淆的情況，導(dǎo)致了大量不良事件的漏報。
建議：在方案中對不良反應(yīng)/事件的定義進(jìn)行事先明確規(guī)定，并加強(qiáng)對研究者的培訓(xùn)，在總結(jié)報告中全面、分系統(tǒng)呈現(xiàn)不良事件，說明不良事件的特征，提供所有不良事件的列表，包括人口學(xué)特征，不良事件的發(fā)生時間、持續(xù)時間、具體情況、嚴(yán)重程度、不良事件發(fā)生時是否有合并用藥、處理措施、結(jié)局，重點進(jìn)行因果關(guān)系分析和判斷。必要時，按照不良事件發(fā)生頻率、嚴(yán)重程度和轉(zhuǎn)歸（包括停用研究藥物、退出研究等）等角度進(jìn)行分類總結(jié)并深度分析。
問題2：由于不良反應(yīng)術(shù)語不規(guī)范導(dǎo)致安全性信息難以系統(tǒng)分析的情況屢見不鮮。
建議：在一個中藥新藥的整個臨床試驗中采用統(tǒng)一、標(biāo)準(zhǔn)的不良反應(yīng)編碼慣例或詞典(如 MedDRA 等)，以使發(fā)現(xiàn)安全性信號的機(jī)會最大化。原則上，建議對標(biāo)準(zhǔn)化后的詞條，合并去重，但是，如果申請人對2個詞條具有明確的定義區(qū)分，且病例AE 的臨床信息足夠支持區(qū)分判定時，也可不合并。
問題3：判定某個單一事件是否為藥物不良反應(yīng)。
建議：結(jié)合中藥實際以及先進(jìn)監(jiān)管機(jī)構(gòu)安全性評價的經(jīng)驗，可從以下幾方面考慮：
?事件是否與常見的單味藥材暴露相關(guān)；
?事件與藥物暴露的相關(guān)性是否有令人信服的理由來解釋；
?處方中是否含有已知的與不良事件有因果關(guān)系的藥味；
?當(dāng)藥物重新使用時，不良事件是否再次發(fā)生；
?事件是否與非臨床安全性研究結(jié)果相一致；
?根據(jù)中醫(yī)藥理論判定相關(guān)性，并判斷是否為服藥后的正常反應(yīng)。
舉例：冀建宛通過研究證實：“用附子、烏頭出現(xiàn)暝眩反應(yīng)后繼續(xù)用藥，維持輕度暝眩反應(yīng)，痹癥在短期內(nèi)明顯好轉(zhuǎn)，疼痛迅速減輕，可以大大縮短療程。出現(xiàn)暝眩反應(yīng)后的用藥量，經(jīng)維持這種反應(yīng)為標(biāo)準(zhǔn)，不及則療效欠佳，太過則會產(chǎn)生嚴(yán)重中毒反應(yīng)……一出現(xiàn)暝眩反應(yīng)，即改少量頻服，以便控制，每劑藥液一天或兩天服完均可。”該種情況被認(rèn)為是人體服藥后起效的正常反應(yīng)。
問題：未提供各中心實驗室檢查的正常值范圍，或肝臟安全性包含多個指標(biāo)，僅通過列表匯總說明治療前正常且治療后異常及治療前異常且治療后異常加重者；未統(tǒng)計分析各組間安全性實驗室指標(biāo)的缺失率及是否存在組間差異等，會造成實驗室檢查的安全性觀測指標(biāo)報告不完整，難以對藥物的安全性進(jìn)行整體評估。
建議：在安全性分析報告中附完整的實驗室檢查異常值清單，對于心電圖檢查計算機(jī)判定結(jié)果與臨床研究者判定結(jié)果不一致時，可考慮在報告中附心電圖檢查的原始資料，以便審評復(fù)核。
安全性觀測指標(biāo)的分析至少應(yīng)包括單個指標(biāo)的治療期間總體臨床分析，以及同一受試者多個指標(biāo)異常的整體分析。建議對同一受試者發(fā)生心臟、肝臟和腎臟等重要臟器功能的多個指標(biāo)異常時，采用表格的形式進(jìn)行梳理，有利于對安全性進(jìn)行深度分析。需特別關(guān)注的是，對于重要臟器功能的多個指標(biāo)異常者，研究者和申請人應(yīng)從臨床專業(yè)角度，以數(shù)據(jù)為依據(jù)，深入、客觀、全面分析原因，避免解釋說明欠科學(xué)的情況。如將肝功能檢查天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶和谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶等多項指標(biāo)異常的原因解釋為飲酒，但隨訪檢查結(jié)果與飲酒后肝功能的變化特點并不吻合。
肝損傷是中藥臨床研究中常見的不良事件，也是截至目前導(dǎo)致藥物撤市的最常見原因，應(yīng)高度重視。對肝損傷因果關(guān)系進(jìn)行深入分析十分有必要，一方面，保護(hù)受試者安全，另一方面，評估是否與中藥相關(guān)。應(yīng)分析與肝損傷相關(guān)的潛在信息，至少包括所有相關(guān)的實驗室檢查；基線信息，包括但不限于有相關(guān)肝病病史（尤其是肝臟異?；蚣膊?mdash;—A、B、C 型肝炎，自身免疫性肝病，酒精性肝?。?，以及已知與肝毒性相關(guān)的藥味和合并用藥，如合并用藥說明書中已經(jīng)記載了相關(guān)安全性內(nèi)容等。需要考慮的其他潛在因素包括血漿凝血酶時間延長（PT）或國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）升高可能提升有潛在嚴(yán)重肝損害；既往有肝膽疾病，且表現(xiàn)為 ALP升高；既往有可以影響肝臟氧化功能的心血管疾病（缺血性肝?。?/span>
自2020年7月1日起施行《研發(fā)期間安全性更新報告（DSUR）管理規(guī)范（試行）》（以下簡稱DSUR 管理規(guī)范）對安全性報告的要求如下：
- 嚴(yán)重不良反應(yīng)（SAR）累計匯總表，表中應(yīng)指明自國際研發(fā)誕生日起全部SAR的數(shù)量，需按照下列方式分類：系統(tǒng)器官分類(SOC）；不良反應(yīng)術(shù)語；治療組（如適用）；同時，應(yīng)對非預(yù)期的不良反應(yīng)術(shù)語加以標(biāo)注；
- 報告周期內(nèi)境內(nèi)死亡受試者列表，表中應(yīng)至少包括受試者編號、治療方案（可能仍處于盲態(tài)）以及每例受試者死亡的原因；
- 報告周期內(nèi)境內(nèi)因任何不良事件而退出臨床試驗的受試者列表，無論是否與藥物相關(guān)；
- 報告周期內(nèi)發(fā)生的藥物臨床試驗方案變更或者臨床方面的新發(fā)現(xiàn)、非臨床或者藥學(xué)的變化或者新發(fā)現(xiàn)總結(jié)表；
- 下一報告周期內(nèi)總體研究計劃概要。
按照2020年9月27 日新發(fā)布的《中藥注冊分類及申報資料要求》的要求，在申報資料“（一）行政文件和藥品信息”中應(yīng)報告藥物警戒與風(fēng)險管理的內(nèi)容。如 DSUR 的情況和研發(fā)期間發(fā)生的可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)（SUSAR）的快速報告情況等；在臨床研究資料的中醫(yī)藥理論部分應(yīng)進(jìn)行處方安全性分析，臨床試驗計劃與方案中應(yīng)有安全性數(shù)據(jù)相關(guān)的關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，并進(jìn)行臨床價值評估。并對安全性更新報告中需關(guān)注的安全性風(fēng)險：SAE、可疑非預(yù)期的嚴(yán)重不良反應(yīng)、非臨床研究發(fā)現(xiàn)的重大安全性風(fēng)險等進(jìn)行整體安全性評估，提高分析質(zhì)量。
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