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                當(dāng)前位置: 首頁 » 資訊 » 熱點(diǎn)關(guān)注 » 正文
                
      

      DOE試驗設(shè)計在濕法制粒工藝優(yōu)化中的應(yīng)用
      
                
      
                發(fā)布日期：2020-11-11                  來源：新領(lǐng)先藥訊                  作者：Pharmacy曲率                  瀏覽次數(shù)：13
                
      

      核心提示：目前醫(yī)藥研發(fā)已將QbD理念融入藥品研發(fā)環(huán)節(jié)，而DOE為解決這一問題的高效、關(guān)鍵的工具，采用DOE能更加科學(xué)、準(zhǔn)確的確定CMA、CPP等關(guān)鍵參數(shù)，目前國內(nèi)大多企業(yè)均不擅長使用此工具，很多制劑人員在進(jìn)行處方工藝研究時基于自己經(jīng)驗，采用單因素進(jìn)行考察，嚴(yán)重依賴經(jīng)驗研發(fā)模式，處方工藝研發(fā)缺乏系統(tǒng)性，部分研究不夠充分和科學(xué)，最終的研究結(jié)果存在一定的不確定性，生產(chǎn)放大時存在一定隱患?；趪鴥?nèi)應(yīng)用現(xiàn)狀，結(jié)合筆者對DOE的理解，嘗試采用DOE的方式，考察DOE試驗設(shè)計在濕法制粒工藝優(yōu)化過程當(dāng)中的應(yīng)用。
                                      
       
      


      
一、      DOE簡介
      

      1、概述
      

      

      

      DOE(Design of Experimental)是一種安排和分析實驗數(shù)據(jù)的數(shù)理統(tǒng)計方法，通過對實驗的合理安排，能以較小的實驗規(guī)模和較少的試驗次數(shù)，較短的試驗周期和較低的成本，得到理想的實驗結(jié)果和得出科學(xué)的結(jié)論。
      

      

      ICH 于2005 年出臺的ICH Q8中提出了“質(zhì)量源于設(shè)計(quality by design, QbD)”的理念，QbD 是將科學(xué)的方法和風(fēng)險管理的理念應(yīng)用于藥品工藝開發(fā)和生產(chǎn)全過程。目前QbD 理念在固體制劑的研發(fā)和生產(chǎn)中應(yīng)用廣泛，FDA于2013年正式提出，仿制藥開發(fā)需采用QbD 理念及方法。實施QbD 的核心在于通過DOE及數(shù)學(xué)模型確認(rèn)關(guān)鍵工藝參數(shù)與關(guān)鍵質(zhì)量屬性之間的多維組合與相互作用，進(jìn)而確認(rèn)工藝設(shè)計空間 (design space) 和基于設(shè)計空間的質(zhì)量控制策略。
      

          
      

      2、基本分類
      

      

      DOE藥學(xué)應(yīng)用當(dāng)中最常用的幾個分類如下：
      

      1)      篩選實驗即單因子試驗設(shè)計
      

      2)      全因子試驗設(shè)計
      

      3)      部分因子試驗設(shè)計
      

      4)      響應(yīng)曲面試驗設(shè)計
      

      5)      混料設(shè)計
      

      6)      田口設(shè)計
      

      

      

      3、應(yīng)用現(xiàn)狀
      

      

      目前醫(yī)藥研發(fā)已將QbD理念融入藥品研發(fā)環(huán)節(jié)，而DOE為解決這一問題的高效、關(guān)鍵的工具，采用DOE能更加科學(xué)、準(zhǔn)確的確定CMA、CPP等關(guān)鍵參數(shù)，目前國內(nèi)大多企業(yè)均不擅長使用此工具，很多制劑人員在進(jìn)行處方工藝研究時基于自己經(jīng)驗，采用單因素進(jìn)行考察，嚴(yán)重依賴經(jīng)驗研發(fā)模式，處方工藝研發(fā)缺乏系統(tǒng)性，部分研究不夠充分和科學(xué)，最終的研究結(jié)果存在一定的不確定性，生產(chǎn)放大時存在一定隱患。
      

      

      

      基于國內(nèi)應(yīng)用現(xiàn)狀，結(jié)合筆者對DOE的理解，嘗試采用DOE的方式，考察DOE試驗設(shè)計在濕法制粒工藝優(yōu)化過程當(dāng)中的應(yīng)用。
      


      
二、濕法制粒工藝概述
      

      1、概述
      

      

       
      


      
高速剪切濕法制粒       (high shear wet granulation,HSWG) 因混合效果好、速度快、效率高、能耗低和全封閉等優(yōu)點(diǎn)，成為近年來發(fā)展較快、應(yīng)用最為廣泛的制粒技術(shù)。然而在高速剪切濕法制粒過程中，攪拌槳、切割刀轉(zhuǎn)速、黏合劑噴入的距離、霧化速度、加液速度和加液量、制粒時間、物料占比、攪拌槳及切割刀幾何參數(shù)等眾多參數(shù)均會對制粒后顆粒質(zhì)量產(chǎn)生影響。
      


      

      

      2、制粒特點(diǎn)-固體橋連接的粉末聚集過程
      

      


      

      

      

      
 
      

      

      參照《固體口服制劑的研發(fā)-藥學(xué)理論與實踐》一書，及陳挺老師《流化床微丸包衣工藝和高剪切制粒工藝的關(guān)鍵因素和工藝放大》一文中對于濕法制粒的理解，濕法制粒核心需對濕顆粒的含水量和顆粒緊實程度進(jìn)行優(yōu)化，以獲得合理的濕顆粒液體飽和度，以期獲得合適并穩(wěn)定的粉體學(xué)特征的顆粒，用于壓片、包衣等，通過參數(shù)摸索確認(rèn)濕法制粒的關(guān)鍵工藝參數(shù)及工藝設(shè)計區(qū)間為濕法制粒研究的關(guān)鍵點(diǎn)及難點(diǎn)。
      

      

      

      高速剪切濕法制?？煞譃轭A(yù)混階段、噴粘合劑階段和濕顆粒形成階段。由于濕法制粒機(jī)中有很多工藝參數(shù)如攪拌及剪切速度、粘合劑加入時間、制粒時間、粘合劑加入量等都會對顆粒性質(zhì)產(chǎn)生影響，同時這些工藝參數(shù)之間還可能存在協(xié)同作用，共同決定最終的顆粒性質(zhì)。
      

      

      

      無論是從實驗室研究設(shè)備或中試放大設(shè)備到生產(chǎn)批次設(shè)備的放大研究，在批量放大時都經(jīng)常遇到各種問題，如何考慮各設(shè)備攪拌及剪切幾何形狀的差異、攪拌速度的放大的規(guī)則（經(jīng)驗 or Froude常數(shù)？）、粘合劑加入時間的控制、制粒時間的確認(rèn)（加液后）、總粘合劑加入量等等，在放大研究時均需細(xì)致的考慮及控制，放大策略的制定不是本次討論的重點(diǎn)，但如何保證并提高濕法制粒放大驗證的成功率，任重而道遠(yuǎn)。
      

      

      

      實驗室小試研究時需對濕法制粒各工藝參數(shù)如攪拌速度、粘合劑加入時間、制粒時間、粘合劑加入量進(jìn)行系統(tǒng)研究，做到心中有數(shù)，明確軟材做到什么程度可行，什么狀態(tài)不合適，不合適如何調(diào)整等，小試研究若研究的不夠充分后續(xù)再次放大驗證的風(fēng)險極高，成功率較低。
      


      

      


      
三、      DOE實驗設(shè)計應(yīng)用于      濕法制粒工藝優(yōu)化實例
      


      
      通過單因素考察進(jìn)行濕法制粒各參數(shù)考察時，變量較多，試驗量也較大，同時各參數(shù)間的協(xié)同作用無法進(jìn)行有效評估，筆者在單因素的基礎(chǔ)上結(jié)合濕法制粒經(jīng)驗，嘗試通過DOE實驗設(shè)計摸索并確認(rèn)影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵工藝參數(shù)，與常規(guī)經(jīng)驗及單因素結(jié)果進(jìn)行對比研究，獲得結(jié)論。
      

      
      DOE實驗設(shè)計及分析，過程及結(jié)果如下：
      

      
處方組成：
      

      


      
 
      

      

      基本工藝：
      

      
1）      原輔料處理：原料藥、甘露醇過60目篩備用；
      

      2）稱量：稱取處方量的原料藥、甘露醇、交聯(lián)聚維酮（內(nèi)加）、無水碳酸鈉備用；
      

      3）粘合劑溶液配制：稱取適量純化水，攪拌狀態(tài)下加入適量的聚維酮，配制成固含量8%濃度溶液；
      

      4）預(yù)混：將物料置于濕法制粒機(jī)中攪拌剪切混合5min；
      

      5）制軟材：采用濕法制粒機(jī)制軟材；
      

      6）濕整粒：采用搖擺制粒機(jī)20目篩進(jìn)行濕整粒；
      

      7）干燥：將物料置于流化床中進(jìn)行干燥，至水分小于3.0%；
      

      8）干整粒：采用搖擺制粒機(jī)30目篩進(jìn)行干整粒；
      

      9）總混、壓片 
      
 
      

      本品采用濕法制粒的工藝，濕法制粒時粘合劑用量、攪拌速度、?；瘯r間（制粒時間）協(xié)同作用決定了顆粒的粉體學(xué)性質(zhì)，同時可能對制劑崩解時限/溶出行為產(chǎn)生影響，故濕法制粒時，以顆粒粉體學(xué)性質(zhì)（休止角、松密度、卡爾指數(shù)、粒度分布等），崩解時限、溶出度等為響應(yīng)指標(biāo)，以攪拌速度、粘合劑用量、制粒時間為因素進(jìn)行帶三個中心點(diǎn)的23兩水平三因素全因子實驗設(shè)計考察制粒參數(shù)對顆粒及制劑質(zhì)量屬性的影響，實驗設(shè)計如下：（試驗設(shè)計之前通過單因素試驗初步明確粘合劑的最低及最高用量，同時固定粘合劑加入速度及總加入時間，以免出現(xiàn)失敗試驗及偏差）
      

      

      

      

       
      
      根據(jù)DOE設(shè)計試驗方案如下：
      

      


      
 
      


      

      

      

      驗響應(yīng)數(shù)據(jù)結(jié)果匯總?cè)缦拢?br />

      

      

      

      


      

      


      

      
      ?   影響卡爾指數(shù)及休止角顯著因子分析
      

      

      


      
       
      

       
      

      

       
      

      

      

      

      結(jié)論： 各工藝參數(shù)的改變對顆?？栔笖?shù)及休止角無明顯影響。 （ 整體模型主效應(yīng)P＞0.05，無明顯差異，未達(dá)到預(yù)期）
      

      ?   影響粒度分布顯著因子分析
      

      


      

      
      小于80目 
      


      

      

      
40-80目
      

      

      
  
      

      

      結(jié)果分析：
      

      

      1）粘合劑用量為影響80目以下粉末粒度分布的顯著因子 
      

      2）攪拌速度為影響40-80目顆粒粒度分布的顯著因子 
      
 
      

      結(jié)論： 粘合劑用量和攪拌速度為影響顆粒粒度分布的關(guān)鍵工藝參數(shù)，后續(xù)重點(diǎn)關(guān)注放大驗證時粘合劑用量及攪拌速度的選擇。  
      

      通過模型優(yōu)化能獲得 整體模型主效應(yīng)P＜0.05，模型有效，未出現(xiàn)明顯彎曲及失擬現(xiàn)象。
      

      

       
      

       
      

                 
      

      

      

      
    
      

      

      
 
      

      ?   影響制劑崩解時限及溶出度的顯著因子分析
      

      

      

      

      


      

      

      
 
      

      結(jié)果分析： 粘合劑用量為影響崩解時限及溶出度的關(guān)鍵工藝參數(shù)，攪拌速度及制粒時間對其影響較大
      

      

      

      

      結(jié)論： 通過模型優(yōu)化能獲得 整體模型主效應(yīng)P＜0.05，模型有效，未出現(xiàn)明顯彎曲及失擬現(xiàn)象。 （以上數(shù)據(jù)為通過minitab及design expert軟件相互印證證明模型有效性）
      

      ?   工藝設(shè)計區(qū)間確認(rèn)
      

      
       portant; letter-spacing: 1px; background-color: rgb(255,255,255); text-indent: 0px; font-variant-ligatures: normal; font-variant-caps: normal; -webkit-text-stroke-width: 0px">以5min溶出度、小于80目粒度分布及40-80目粒度分布為考察指標(biāo)，制定合理的目標(biāo)范圍，通過回歸方程模擬獲得本品的工藝設(shè)計區(qū)間，目標(biāo)值設(shè)定如下：
      


      

      

               
      
            

      圖： 各工藝變量對響應(yīng)的重疊圖-工藝設(shè)計區(qū)間            
      

      
      

             
      

      

      圖： 粘合劑和攪拌速度對5min溶出度的影響趨勢（制粒時間3.5min）
      

      

      

      

      
        圖：粘合劑和攪拌速度對40-80目粒度分布的影響趨勢（制粒時間3.5min）
      

      

      

      

      


      

      
       
      
小結(jié) 
      

      

      

      通過本次DOE試驗設(shè)計在濕法制粒工藝優(yōu)化中的應(yīng)用，通過數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)影響溶出度的關(guān)鍵工藝參數(shù)為粘合劑用量； 影響粒度分布的關(guān)鍵工藝參數(shù)為攪拌速度及粘合劑用量； 隨著粘合劑用量的增加及攪拌速度的增強(qiáng)，大于80目的顆粒越多，相應(yīng)顆粒越硬，制劑5min溶出度相應(yīng)有降低趨勢，獲得的結(jié)論與傳統(tǒng)經(jīng)驗及通過單因素試驗驗證獲得結(jié)論一致，可為后續(xù)再次放大驗證提供參考。  
      

      注： 應(yīng)用本次DOE試驗獲得的數(shù)據(jù)建立的回歸方程，回歸系數(shù)未達(dá)到FDA QBD案例中相應(yīng)的水平，但通過相應(yīng)的趨勢分析可得到一部分關(guān)鍵結(jié)論，模型的準(zhǔn)確度有待優(yōu)化。
      
 
      

      結(jié)語
      

      


      通過DOE試驗設(shè)計及數(shù)據(jù)分析后發(fā)現(xiàn)，本身其得到的結(jié)論與單因素及經(jīng)驗獲得的結(jié)論并不矛盾，兩者相互印證，從制劑角度說明了DOE實驗的準(zhǔn)確性及可用性，但確實也暴露出很多的問題，對應(yīng)用DOE進(jìn)行濕法制粒工藝優(yōu)化考察整個過程進(jìn)行回顧和總結(jié)，發(fā)現(xiàn)有以下幾點(diǎn)：
      

      缺點(diǎn)：
      

      ?  DOE試驗在開始運(yùn)用時，由于對其的不熟悉性，導(dǎo)致無法準(zhǔn)確預(yù)期試驗結(jié)果，無法保證所有實驗一次性成功。  
      

      ?  由于試驗設(shè)計試驗次數(shù)較多，每次試驗的準(zhǔn)確性及結(jié)果的準(zhǔn)確性至關(guān)重要，對于人員素質(zhì)、設(shè)備性能、物料來源及批次、場地環(huán)境控制等要求較高，保證所有試驗的準(zhǔn)確性及平行性，避免模型無效、模型中出現(xiàn)彎曲及失擬現(xiàn)象。  
      

      ?  DOE基于數(shù)理統(tǒng)計的試驗設(shè)計，試驗過程及檢測的準(zhǔn)確性僅為試驗的一部分，基于數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析，如何合理的建立模型，回歸模型的解讀，回歸模型的優(yōu)化（若回歸系數(shù)較低，模型準(zhǔn)確度低，則需再次增加重復(fù)試驗，優(yōu)化回歸模型提高模型準(zhǔn)確度）都考驗并挑戰(zhàn)制劑人員的知識儲備及耐心，這可能也是制約DOE國內(nèi)發(fā)展的一部分原因。
      

      優(yōu)點(diǎn)：
      

      ?  通過DOE能夠更加集中的完成工藝考察過程，避免一般經(jīng)驗，邊做試驗等待結(jié)果后再決策后續(xù)方案，相較于傳統(tǒng)經(jīng)驗單因素考察DOE試驗設(shè)計考察過程更加系統(tǒng)集中。  
      

      ?  通過模型的建立及回歸模型方程的建立，能獲得影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵工藝參數(shù)，通過回歸方程的模擬及預(yù)測，能獲得各關(guān)鍵工藝參數(shù)的變化對關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響趨勢，同時能評估各關(guān)鍵工藝參數(shù)協(xié)同作用對關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響； 基于各關(guān)鍵質(zhì)量屬性預(yù)設(shè)區(qū)間的設(shè)置，獲得合理的工藝設(shè)計空間，指導(dǎo)進(jìn)一步的放大驗證工作。
      

      
特別注意：
      

      通過合理的DOE試驗設(shè)計確實能更加系統(tǒng)科學(xué)的的評估各關(guān)鍵工藝參數(shù)對關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響，能獲得可供參考的工藝設(shè)計空間，但要保證能獲得理想的結(jié)果，針對濕法制粒建議做到以下幾點(diǎn)：
      

      

      ?    試驗設(shè)計之初充分論證各參數(shù)設(shè)計的合理性，避免出現(xiàn)制粒不充分、過渡制粒等的異常情況。 設(shè)計之初最好通過單因素試驗確認(rèn)粘合劑加入總量的最小，最大值，獲得合理范圍。  
      

      ?    保證相同的操作人員、相同的設(shè)備、相同的物料來源及批號、相同的操作過程、相同的操作環(huán)境，盡可能集中一段時間完成所有試驗。 保證試驗的準(zhǔn)確性及平行性！
      

      ?    模型建立之后合理的優(yōu)化模型，使得總模型有效，無明顯彎曲和失擬現(xiàn)象，盡可能提高回歸方程R2，使得預(yù)測和調(diào)整R-Sq盡可能更為接近，提高模型預(yù)測的準(zhǔn)確性。
      

      

      通過DOE試驗設(shè)計在濕法制粒工藝參數(shù)優(yōu)化上的實踐，發(fā)現(xiàn)在小試研發(fā)時，保證實驗設(shè)計合理及試驗準(zhǔn)確性的前提下，DOE試驗設(shè)計及過程其實較容易實現(xiàn)，但如何保證回歸模型的準(zhǔn)確性，用于后續(xù)申報資料的整理，同時如何完成在生產(chǎn)設(shè)備上的轉(zhuǎn)化及實踐，確認(rèn)批量生產(chǎn)時的工藝設(shè)計空間，是值得各位同仁共同思考及努力的方向，在此與各位同仁共勉，真正合理充分的運(yùn)用QBD理念，利用DOE工具，提高整體研發(fā)效率！  
      

      本人對于DOE的應(yīng)用也僅處于摸索及學(xué)習(xí)階段，以上為本人對DOE在濕法制粒工藝優(yōu)化中的應(yīng)用的一些經(jīng)驗及感觸，如有不確切的地方還請各位學(xué)者專家指正，同時也在此拋磚引玉，希望更多同仁及專家學(xué)者提出自己的見解及建議！
      

      參考文獻(xiàn)：
      

      1、Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms ANDAs 
      

      2、固體口服制劑的研發(fā)-藥學(xué)理論與實踐 
      

      3、流化床微丸包衣工藝和高剪切制粒工藝的關(guān)鍵因素和工藝放大-陳挺 
      

      4、QbD與藥品研發(fā)-概念和實例 
      

      5、閔亞能 著—實驗設(shè)計（DOE）應(yīng)用指南
      

      

      

      
關(guān)于我們：
      

      結(jié)合國內(nèi)醫(yī)藥市場研發(fā)趨勢，北京新領(lǐng)先醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司于2019年初成立了腸溶制劑事業(yè)部，為藥學(xué)板塊八大事業(yè)部之一，專注于攻克腸溶制劑技術(shù)難題，實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)化。  
      

      事業(yè)部利用了腸溶材料在不同pH值中溶解度不相同的特性，實現(xiàn)腸溶特性，腸溶材料胃酸中不溶解保證耐酸力，保證了藥物制劑順利抵達(dá)腸道開始溶解釋放； 事業(yè)部開發(fā)了擠出滾圓、離心造粒、流化床微丸上藥包衣工藝，優(yōu)化了工藝過程，保證了產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量，特別是提高了產(chǎn)品的穩(wěn)定性及降低了產(chǎn)品的批內(nèi)及批間差異，提高了制劑的耐酸力，降低了產(chǎn)品因延遲釋放導(dǎo)致的體內(nèi)變異系數(shù)，提高了生物利用度。  
      

      擁有數(shù)百平的制劑實驗室，具備常用的固體制劑設(shè)備，如濕法制粒機(jī)、干法制粒機(jī)、多功能流化床、膠囊填充機(jī)、包衣機(jī)（腸溶片包衣）、擠出滾圓機(jī)、多種類型壓片機(jī)、混合機(jī)、整粒機(jī)、包裝機(jī)等，制備規(guī)模涵蓋200-50000萬制劑單位，設(shè)備、場地齊全，從硬件角度能承接90%以上腸溶及其他劑型的小試開發(fā)、放大驗證等。  
      

      
       目前，腸溶制劑事業(yè)部在研品種中，多個品種已進(jìn)入產(chǎn)業(yè)化階段，質(zhì)子泵抑制劑類如奧美拉唑鈉腸溶膠囊、艾司奧美拉唑腸溶膠囊、泮托拉唑鈉腸溶微丸及泮托拉唑鈉腸溶片等。
      
 
      

      

      

       
      

             圖： 粘合劑和攪拌速度對小于80目粒度分布的影響趨勢（制粒時間3.5min）
      

      

      

      

      

      

      

      

      

      
                                                
       
      
                


      


      

       
      

      

      
    
    
       
      

        
      

      

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