不可忽視的未滿(mǎn)足臨床需求——特應(yīng)性皮炎

流行病學(xué)及特征：特應(yīng)性皮炎是一種慢性、復(fù)發(fā)、伴劇烈瘙癢的炎性皮膚疾病，常合并哮喘、過(guò)敏性鼻炎、食物過(guò)敏等疾病。全球20%兒童及3%成年人受此疾病困擾，源于中國(guó)門(mén)診病人數(shù)據(jù)顯示，特應(yīng)性皮炎占門(mén)診皮膚病患者的7.8%，78.4%有過(guò)敏病史，82.6%伴中重度瘙癢?！吨袊?guó)特應(yīng)性皮炎患者生存狀況調(diào)研報(bào)告》顯示，75%的醫(yī)生對(duì)現(xiàn)有治療方案不滿(mǎn)意，沉重的疾病負(fù)擔(dān)、極度的精神壓力、缺乏安全有效的治療手段是目前亟待解決的幾大難題。

發(fā)病原因：遺傳、環(huán)境、免疫等多種因素綜合導(dǎo)致該疾病發(fā)生。研究表明，特應(yīng)性皮炎遺傳給后代的風(fēng)險(xiǎn)比哮喘更高，且大多數(shù)患者表現(xiàn)為外周血嗜酸性粒細(xì)胞增加，血清IgE濃度升高。近年來(lái)，靶向Th2型炎癥通路取得突破性進(jìn)展，使人們認(rèn)識(shí)到IL-4/13/31等在疾病驅(qū)動(dòng)中的重要作用。

圖1. 特應(yīng)性皮炎發(fā)病機(jī)制示意圖

Dupixent開(kāi)啟全新治療格局，多個(gè)JAK抑制劑同臺(tái)競(jìng)技

Dupixent單抗是FDA唯一批準(zhǔn)用于6歲以上傳統(tǒng)治療不可控中重度患者的生物制劑，上市后增速迅猛，2020Q2銷(xiāo)售達(dá)＄8.58億。與此同時(shí)，多個(gè)藥物于今年陸續(xù)提交上市申請(qǐng)，包括1個(gè)單抗（Tralokinumab ，IL-13)，3個(gè)JAK抑制劑，百億美元市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)一觸即發(fā)，頭對(duì)頭PK難以避免。

表1. 特應(yīng)性皮炎領(lǐng)域上市或BLA藥物 (未納入局部用藥)

目前，提交上市申請(qǐng)的藥物中，從單藥的非頭對(duì)頭療效數(shù)據(jù)看，Tralokinumab 單抗療效相對(duì)最弱，3個(gè)JAK抑制劑的療效次序分別為Rinvoq＞Abrocitinib＞Olumiant（Abrocitinib與Dupixent相當(dāng)）。療效最好的Rinvoq在15mg或30mg (Abbvie，Mesure UP2)，EASI-75比例高達(dá)60%、73% (vs 13%)，IGA0/1為39%、52% (vs 5%)，NRS降低≥4的比例分別為41%，60% (vs 9%)，其關(guān)鍵臨床III期的數(shù)據(jù)經(jīng)安慰劑組校準(zhǔn)后統(tǒng)計(jì)如圖2。

Olumiant和Rinvoq治療中重度RA已被FDA批準(zhǔn)上市，但兩者均帶有黑框警告，在使用過(guò)程中需嚴(yán)格監(jiān)測(cè)嚴(yán)重感染、惡性腫瘤、血栓的發(fā)生；而在AD的相關(guān)臨床試驗(yàn)中，整體安全性尚可，未觀察到腫瘤、血栓及心血管事件的發(fā)生，主要不良事件情況見(jiàn)表2。

表2. 主要不良事件報(bào)道情況

頭對(duì)頭研究初顯療效優(yōu)勢(shì)

Abrocitinib與Rinvoq 均開(kāi)展了與Dupixent的頭對(duì)頭臨床研究，其中Abrocitinib(JADE Compare，招募821例) 針對(duì)局部藥物不耐受或需要系統(tǒng)治療的中重度AD患者(≥18歲，確診≥1年)研究結(jié)果顯示，Abrocitinib 200mg組在2周治療后，15%的患者瘙癢癥狀即得到改善（vs 4.6%，Dupixent）；16周時(shí)Abrocitinib 200mg組EASI-90優(yōu)于Dupixent（48.9% vs. 38%），嚴(yán)重不良事件發(fā)生率分別為2.5%，0.8%。Rinvoq【Heads Up (vs. Dupilumab)】共招募650例患者進(jìn)行頭對(duì)頭研究，于2019年啟動(dòng)，預(yù)計(jì)今年底會(huì)公布研究結(jié)果。

圖3. 16周時(shí)各組EASI-90患者比例及各組不良反應(yīng)時(shí)間發(fā)生比例

國(guó)內(nèi)公司快速跟進(jìn)，誰(shuí)將突破重圍首個(gè)撞線？

目前，2款針對(duì)AD的藥物在中國(guó)上市， Dupixent (IL-4R，Regeneron)和2%克立硼羅軟膏(PDE4，Pfizer)均被CDE列入臨床急需境外新藥名單，分別于今年6、7月在國(guó)內(nèi)上市，目標(biāo)人群分別為2歲以上輕至重度和成人中重度AD患者，填補(bǔ)了我國(guó)臨床用藥的空白。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，國(guó)內(nèi)目前有10家公司布局了AD疾病領(lǐng)域，主要還是fast-follow國(guó)際藥效明確的靶點(diǎn)，IL-4R布局企業(yè)最多，共6家，最快I期；PDE4抑制劑1家布局（II期）；JAK抑制劑2家布局，但特異性靶向JAK1僅有恒瑞布局(中美同步)，近日，其子公司宣布特應(yīng)性皮炎II期研究達(dá)到主要終點(diǎn)，患者接受單藥4或8mg，q1d，12周時(shí)IGA響應(yīng)率為25.7%，54.3% (vs 5.7%)；NRS改善60.0%，42.9% (vs 8.6%)，安全性良好，本研究未觀察到惡性腫瘤、死亡、肺栓塞或深靜脈血栓的發(fā)生。此外，公司開(kāi)發(fā)的SHR0302堿軟膏也處于臨床I期。從研發(fā)進(jìn)度看，恒瑞的JAK1抑制劑有望國(guó)內(nèi)首家上市。

表2. 國(guó)內(nèi)企業(yè)在AD領(lǐng)域的布局情況

參考文獻(xiàn)

[1] Xin Wang et al. Prevalence and Clinical Features of Atopic Dermatitis in China

[2] Prof Sinéad M Langan et.al Atopical dermatitis.