東京2020年10月23日 /美通社/ -- 東京大學（校長：Makoto Gonokami，“東京大學”）與衛(wèi)材株式會社（總部：東京，CEO：內(nèi)藤晴夫，“衛(wèi)材”）近日宣布，已創(chuàng)建一個針對靶向蛋白質(zhì)降解技術(shù)開發(fā)和新藥研發(fā)的合作項目，并設立社會合作項目“發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)降解藥物”。研究時間跨度為五年，從2020年10月1日到2025年9月30日。

社會合作課程是根據(jù)私營組織的資金而設立和運行的課程，這些私營組織致力于與東京大學針對共同關(guān)注公共問題展開研究合作。

在東京大學研究生院藥學院，將開設“發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)降解藥物”課程。國家健康科學研究所分子靶標和基因治療產(chǎn)品部前主任Mikihiko Naito博士被任命為該項目的項目教授，并將領(lǐng)導包括SNIPER在內(nèi)的蛋白質(zhì)降解技術(shù)的研究。這項研究將結(jié)合研究生院進行的世界上最先進的泛素蛋白酶體研究與衛(wèi)材培養(yǎng)的藥物發(fā)現(xiàn)知識，以便開發(fā)針對藥物靶向蛋白質(zhì)的新蛋白質(zhì)降解技術(shù)，并促進基于該技術(shù)的藥物發(fā)現(xiàn)研究。此外，通過這項研究，該課程還將教育和培養(yǎng)該研究領(lǐng)域的下一代領(lǐng)導人。

靶向蛋白質(zhì)降解是一系列技術(shù)，其中精確設計的化合物迫使靶蛋白質(zhì)接近E3泛素連接酶，并應用泛素蛋白酶體系統(tǒng)來誘導靶蛋白質(zhì)降解。該技術(shù)不僅為常規(guī)靶標（如特異性酶和受體），還為迄今為止難以發(fā)現(xiàn)藥物的疾病相關(guān)蛋白質(zhì)提供一種藥物制備方法。通過這項技術(shù)開發(fā)和藥物發(fā)現(xiàn)，東京大學和衛(wèi)材的目的是為先前治療選擇有限的患者提供新治療選擇。

1. 關(guān)于SNIPER

SNIPER（特異性和非遺傳性IAP-依賴性蛋白質(zhì)擦除器）是一種利用泛素蛋白酶體系統(tǒng)降解靶蛋白質(zhì)的化合物。該化合物是一種“混合化合物”，并由一個與靶蛋白質(zhì)結(jié)合的部分和一個通過合適的連接鍵與E3泛素連接酶（IAP）結(jié)合的部分組成。設計該化合物需要先進的藥物化學和最新的結(jié)構(gòu)生物學。當SNIPER化合物使靶蛋白質(zhì)和E3泛素連接酶（IAP）接近時，泛素作為蛋白質(zhì)降解標簽從E2泛素結(jié)合酶轉(zhuǎn)移到靶蛋白質(zhì)，用于蛋白酶體識別蛋白質(zhì)及隨后的降解。

常規(guī)小分子抑制劑與靶酶的活性部分結(jié)合，并通過抑制其活性來表達藥理活性。另一方面，由于SNIPER通過上述靶蛋白降解表現(xiàn)出藥理特性，不僅預計其表現(xiàn)出與小分子抑制劑不同的藥理活性；還預測其靶向不具酶活性的蛋白質(zhì)。類似的技術(shù)包括PROTAC（蛋白水解靶向嵌合體）和Degronimid。

2. 關(guān)于泛素蛋白酶體系統(tǒng)

泛素蛋白酶體系統(tǒng)是控制不需要的蛋白質(zhì)降解的自然發(fā)生機制之一，并控制與生命保護相關(guān)的關(guān)鍵運動，包括細胞周期、轉(zhuǎn)錄調(diào)控和信號傳遞。當泛素作為蛋白質(zhì)降解標簽通過試劑（如E3泛素連接酶）連接到不需要的蛋白質(zhì)上時，其標記該蛋白質(zhì)，用于蛋白酶體識別及隨后的降解。近年來，泛素蛋白酶體系統(tǒng)與人類主要疾病（包括癌癥和神經(jīng)退行性變）之間的關(guān)系日益明顯。