北京時間2020年9月7日，君實生物（1877.HK，688180.SH），一家以創(chuàng)新為驅(qū)動致力于創(chuàng)新療法的發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化的生物制藥公司，與捷思英達(dá)，一家基于最新藥物作用機制（MOA）致力于國際首創(chuàng)抗癌新藥研發(fā)的生物醫(yī)藥企業(yè)，今日宣布雙方達(dá)成戰(zhàn)略合作，共同開展特瑞普利單抗（抗PD-1單抗，商品名：拓益®）聯(lián)合JSI-1187（ERK激酶抑制劑）用于治療晚期黑色素瘤、直結(jié)腸癌以及其它經(jīng)雙方同意的適應(yīng)證的臨床試驗。

君實生物首席執(zhí)行官李寧博士表示：“捷思英達(dá)是一家充滿創(chuàng)新活力、具有國際競爭力的小分子抗癌新藥研發(fā)企業(yè)。在不到3年的時間里，就成功把主要產(chǎn)品ERK激酶抑制劑JSI-1187推進(jìn)至臨床I期階段，體現(xiàn)出捷思英達(dá)極高的研發(fā)質(zhì)量和效率。研究顯示，ERK抑制劑聯(lián)合PD-1免疫藥物治療MAPK突變腫瘤頗具前景。因此，我們也希望基于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，共同探索這兩項新藥的聯(lián)合療法，為癌癥病人提供更有效、更精準(zhǔn)的治療選擇。”

捷思英達(dá)首席執(zhí)行官張勁濤博士表示：“君實生物是在腫瘤免疫領(lǐng)域創(chuàng)新藥物研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化的領(lǐng)導(dǎo)者，我們很高興能和君實生物一起開展ERK抑制劑與PD-1單抗聯(lián)合用藥的臨床研究。我們期待JSI-1187和特瑞普利單抗聯(lián)用能在未來給癌癥患者帶來更好的療效。”

ERK是經(jīng)典絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路RAS-RAF-MEK-ERK中的下游蛋白激酶。RAS-RAF-MEK-ERK級聯(lián)的MAPK信號在癌癥生長和增殖中起著至關(guān)重要的作用，而且是多種類型實體腫瘤的常見突變，比如KRAS突變常見于胰腺癌（90%）、結(jié)直腸癌（30%-50%）、肺癌（25%-30%）、卵巢癌（15%-39%）和子宮內(nèi)膜（18%），NRAS突變和BRAF V600突變在黑色素瘤中可分別達(dá)到20%和50%。

目前，已經(jīng)有多款針對MAPK上游激酶的抑制劑上市，用于治療黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺癌等，比如BRAF抑制劑維莫非尼，達(dá)拉非尼，MEK抑制劑曲美替尼、考比替尼等，證明了通過抑制MAPK這條信號通路對抗腫瘤的有效性。雖然靶向抑制“BRAF+MEK”的聯(lián)合療法（比如達(dá)拉非尼+曲美替尼）在黑色素瘤和其他癌癥中顯示出比單藥具有更顯著的藥效，但大多數(shù)患者最終都會產(chǎn)生耐藥性和疾病進(jìn)展。在已發(fā)現(xiàn)的耐藥機制中，ERK激酶的重新激活是非常關(guān)鍵的一個因素。

PD-(L)1單抗可以阻斷腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的人體免疫細(xì)胞T細(xì)胞“休眠”，部分恢復(fù)T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的功能，從而激活人體自身的免疫系統(tǒng)來對抗腫瘤細(xì)胞，達(dá)到長期控制或消除腫瘤的效果。有研究顯示，MAPK通路的抑制可能會增加腫瘤抗原呈遞，促進(jìn)T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤，以及增加腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)。因此，免疫與靶向PD-(L)1和MAPK的聯(lián)合療法是非常適合MAPK突變腫瘤的一個治療策略。

“PD-(L)1+MAPK”免疫與靶向組合療法在近期也取得了多項關(guān)鍵進(jìn)展。2020年7月，美國FDA批準(zhǔn)了PD-L1單抗+BRAF抑制劑+MEK抑制劑三藥聯(lián)合治療BRAF V600突變陽性的晚期黑色素瘤。最近，也有跨國藥企啟動了PD-1單抗+BRAF抑制劑+ERK抑制劑三藥聯(lián)治療BRAF V600突變直結(jié)腸癌的臨床試驗。由此可見PD-(L)1單抗和MAPK通路抑制劑的聯(lián)合療法具有較廣闊的前景。

特瑞普利單抗（拓益®）是君實生物自主研發(fā)、中國首個獲批上市的國產(chǎn)抗PD-1單抗，目前已在全球開展了30多項單藥和聯(lián)合治療多種類型腫瘤的臨床試驗。其首個上市適應(yīng)癥為既往接受全身系統(tǒng)治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。JSI-1187是捷思英達(dá)自主研發(fā)的選擇性ERK1/2小分子抑制劑，在臨床前模型中對MAPK通路突變的腫瘤具有高度抑制性，目前正在美國進(jìn)行I期臨床試驗，覆蓋BRAF V600突變晚期惡性實體瘤，以及包括RAS在內(nèi)MAPK突變晚期惡性實體瘤等適應(yīng)癥。特瑞普利單抗+JSI-1187的聯(lián)合療法有望給包括黑色素瘤在內(nèi)的多種類型腫瘤患者帶來更佳的治療選擇。