就在幾周前，禮進(jìn)生物提交的新一代CD137/4-1BB激動(dòng)劑抗體LVGN6051臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲CDE受理。單從管線布局上看，LVGN6051已經(jīng)是其進(jìn)入臨床的兩個(gè)產(chǎn)品之一。而另一個(gè)產(chǎn)品，則是在禮進(jìn)生物成立不到半年就授權(quán)安科生物開發(fā)的LVGN3616，屬于PD-1抑制劑抗體。這次超過5000萬(wàn)元的交易讓公司名聲鵲起，但在采訪中，王結(jié)義談得更多的還是前者。

今年6月，禮進(jìn)生物宣布與默沙東建立臨床研究合作伙伴關(guān)系，就LVGN6051與默沙東的PD-1抑制劑可瑞達(dá)聯(lián)合治療肺癌、黑色素瘤、胃腸道癌及淋巴瘤等患者效果進(jìn)行評(píng)估。

“我們把自身的激動(dòng)劑抗體創(chuàng)新理念和產(chǎn)品臨床前的一些數(shù)據(jù)展示出來，很快就得到了默沙東的認(rèn)可。”王結(jié)義補(bǔ)充說，跨國(guó)公司選擇項(xiàng)目通常更注重差異化，這次4-1BB靶點(diǎn)達(dá)成的獨(dú)家合作，對(duì)禮進(jìn)生物研發(fā)思路而言是一次重要的背書。在他的預(yù)期里，“接下來的路應(yīng)當(dāng)是更加有趣”。隨著LVGN6051臨床價(jià)值逐步顯現(xiàn)，王結(jié)義所設(shè)想的腫瘤免疫激動(dòng)性抗體策略，距離產(chǎn)業(yè)化又進(jìn)了一步。

一、從雅培到禮進(jìn)生物：厚積薄發(fā)，創(chuàng)業(yè)正當(dāng)時(shí)

雖跨入了創(chuàng)業(yè)圈，王結(jié)義身上仍有著某種科學(xué)家的氣質(zhì)。這種感覺并非空穴來風(fēng)，實(shí)際上，縱觀整個(gè)求學(xué)生涯，他從一開始就明確了出國(guó)留學(xué)、在學(xué)科前沿攻關(guān)的目標(biāo)。 

1980年，王結(jié)義進(jìn)入上海醫(yī)科大學(xué)，“學(xué)的是藥理”。這一專業(yè)在當(dāng)時(shí)設(shè)立的時(shí)間并不長(zhǎng)，介于醫(yī)學(xué)和藥學(xué)之間，不過王結(jié)義卻樂在其中。本科畢業(yè)后，因?yàn)?ldquo;覺得做研究挺有趣的”，他繼而考取本校的生物化學(xué)研究生，之后是博士生。“博士最后還沒讀完，在1989年就出去（美國(guó)紐約州立大學(xué)石溪分校）接著讀了。”王結(jié)義回憶，“1994年畢業(yè)前夕，在一次會(huì)議上受到了雅培的邀約，然后就進(jìn)公司繼續(xù)做實(shí)驗(yàn)室研究。”

或許連王結(jié)義都沒料想到，自己會(huì)在雅培，或者說隨后分設(shè)出來的艾伯維一待就是二十多年。而這段就業(yè)經(jīng)歷，也讓其不斷調(diào)整專攻方向，拓展研究領(lǐng)域，最終促成禮進(jìn)生物的誕生。

上世紀(jì)90年代，雅培在藥物開發(fā)領(lǐng)域尚未有多少名氣。“做藥的話，會(huì)有些抗生素和抗病毒的項(xiàng)目。我去的時(shí)候正在一個(gè)轉(zhuǎn)型期，開始嘗試在抗腫瘤領(lǐng)域進(jìn)行布局，所以我算是公司第一批進(jìn)入癌癥研發(fā)領(lǐng)域的科學(xué)家，對(duì)癌癥靶向藥的整個(gè)研發(fā)進(jìn)程還是非常熟悉和了解。”王結(jié)義說，當(dāng)時(shí)受到Folkman提出的“腫瘤生長(zhǎng)依賴于新血管生成（angiogenesis）”觀點(diǎn)影響，業(yè)界對(duì)于抗腫瘤新血管生成在惡性腫瘤治療中的作用開展了很多研究。

王結(jié)義主導(dǎo)的第一個(gè)項(xiàng)目，也與新血管生成有關(guān)。當(dāng)時(shí)哈佛大學(xué)實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)了一種天然蛋白酶metaP2，與抑制腫瘤新血管的生成有關(guān)?？吹较嚓P(guān)文章后，王結(jié)義將其作為一個(gè)新靶點(diǎn)來研究，從它的功能細(xì)胞分布，到抑制后對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)的影響這背后的機(jī)制全部探索清楚，證明它可以讓血管生成細(xì)胞和一些腫瘤細(xì)胞不會(huì)增生的作用。同時(shí)與化學(xué)家團(tuán)隊(duì)合作，發(fā)明了全球領(lǐng)先的小分子抑制劑。他為此成為metaP2領(lǐng)域權(quán)威，發(fā)表了多篇重要論文和專利。

不過，由于公司內(nèi)部需要層層評(píng)估，這一項(xiàng)目最終未能通過臨床及商業(yè)團(tuán)隊(duì)的審核，沒有進(jìn)入臨床。這也體現(xiàn)了做完全創(chuàng)新靶點(diǎn)的巨大難度。2000年雅培并購(gòu)BASF的Knoll后，獲得了大分子藥物開發(fā)的相關(guān)技術(shù)和團(tuán)隊(duì)，王結(jié)義借此將視線從小分子轉(zhuǎn)移到大分子，主導(dǎo)了包括其后推進(jìn)到臨床階段的c-Met抗體、抗體偶聯(lián)藥（ADC）及雙特異性抗體。

“就拿雙抗來說，現(xiàn)在這個(gè)領(lǐng)域很熱門，可技術(shù)層面并不簡(jiǎn)單，工作量遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止是一個(gè)單抗藥物的兩倍。更加重要的是，雙抗怎么發(fā)揮1＋1＞2的效果？”王結(jié)義認(rèn)為，包括禮進(jìn)生物在內(nèi)要在雙抗領(lǐng)域布局的研發(fā)公司，都應(yīng)對(duì)此進(jìn)行充分思考和回答，“盡管大家都說有自己的雙抗，但也只是從平臺(tái)的角度說‘能做’，距離真正能夠做成藥，還有很大的空間。”

2016年，王結(jié)義回到上海，開啟了自己的創(chuàng)業(yè)生涯。據(jù)其自述，在雅培的積累讓他對(duì)藥物開發(fā)全流程既有深度又有廣度的認(rèn)知，“到一定程度，總覺得自己如果有獨(dú)立的執(zhí)行權(quán)力，能夠完整布局一個(gè)項(xiàng)目，肯定會(huì)做得更好”。

多番考慮等待與準(zhǔn)備后，王結(jié)義平衡好家庭因素，另一邊則抓住了中國(guó)創(chuàng)新環(huán)境的向好趨勢(shì)：“資本的角度說，有人可以支持你、投資你來做新藥；另外，在初創(chuàng)期，還可以借助CRO機(jī)構(gòu)，把自己的idea實(shí)現(xiàn)，這對(duì)于我創(chuàng)建禮進(jìn)生物而言也是一個(gè)機(jī)遇。”

二、從抑制劑到激動(dòng)劑：交聯(lián)抗體平臺(tái)的新突破

禮進(jìn)生物如何選擇研發(fā)方向？這是王結(jié)義創(chuàng)業(yè)之初就得考慮的問題。

“可以這么說，禮進(jìn)跟很多公司的布局和戰(zhàn)略應(yīng)該是不太一樣的。我們到底是做什么樣的項(xiàng)目？me too還是別人沒有成藥的東西，也就是那些潛在的first in class？這幾年走過來，可以看到禮進(jìn)做的是更有價(jià)值需求的創(chuàng)新。”王結(jié)義提及禮進(jìn)生物的業(yè)務(wù)時(shí)解釋說，“雅培那段時(shí)期，我就對(duì)腫瘤免疫靶點(diǎn)做了全方位的研究，也促成現(xiàn)在公司把刺激性的靶點(diǎn)作為突破口之一。”

從市場(chǎng)空間來看，腫瘤免疫的大方向已被眾多生物醫(yī)藥公司認(rèn)可。不過在細(xì)分市場(chǎng)的選擇上，行業(yè)主要聚焦在PD-1/L1等抑制性靶點(diǎn)，尤其是國(guó)內(nèi)，幾乎已成為競(jìng)爭(zhēng)“紅海”。而與之相反的激動(dòng)劑，理論研究逐漸豐富，只是尚未有成熟的藥物問世。

王結(jié)義這樣解釋二者的差別：“抑制性的靶點(diǎn)就像‘剎車’，抑制劑就是要把‘剎車’的作用去掉，讓免疫系統(tǒng)恢復(fù)正常‘行駛’；刺激性的靶點(diǎn)則看成是‘油門’，我們激活這些正向的功能，可以更直接地增加免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的殺傷作用。”

然而，得到臨床前的數(shù)據(jù)支持只是開始，激動(dòng)劑與抑制劑不僅在機(jī)制上存在差異，開發(fā)的難度也不一樣。簡(jiǎn)單理解，抑制劑做到足夠好的親和力和選擇性，把抑制通路的靶點(diǎn)阻斷，便能達(dá)到腫瘤免疫效果。因此，各家做的產(chǎn)品差別不會(huì)太大。而激動(dòng)劑直接跟靶點(diǎn)結(jié)合后會(huì)產(chǎn)生生物學(xué)效果，換言之，每個(gè)分子都會(huì)是不一樣的情況，涉及分子的結(jié)合能力是多少、結(jié)合位點(diǎn)在哪里、結(jié)合之后出現(xiàn)多大影響等多方因素。

“你會(huì)發(fā)現(xiàn)，它是跟每個(gè)分子的結(jié)構(gòu)息息相關(guān)，特別是以抗體作為激動(dòng)劑。”王結(jié)義進(jìn)一步補(bǔ)充，人體的免疫球蛋白抗體除了與抗原進(jìn)行特異性結(jié)合之外，還存在一個(gè)恒定區(qū)Fc端，后者在抗體功能發(fā)揮上承擔(dān)重要的調(diào)節(jié)角色。并且，F(xiàn)c端通過與不同的受體聯(lián)結(jié)，能影響整個(gè)抗體的激動(dòng)（Fab端）效果，甚至在體外和體內(nèi)測(cè)試中都呈現(xiàn)差異結(jié)果。

而追本溯源，制約抗體激動(dòng)劑開發(fā)的關(guān)鍵則在于，如何平衡它的活性與毒性。

王結(jié)義舉例說道：“關(guān)于激動(dòng)劑的研究并不比抑制劑少，國(guó)際上也有部分產(chǎn)品進(jìn)入到臨床階段，現(xiàn)有研究結(jié)果顯示，每個(gè)激動(dòng)劑還是有很大差別，有的活性非常強(qiáng)，有的活性一般。那些活性強(qiáng)的激動(dòng)劑往往受到安全劑量限制，功能沒辦法完全體現(xiàn)；活性偏弱則在毒性方面有保障，但調(diào)節(jié)功能不夠。所以這是一個(gè)痛點(diǎn)，根據(jù)我們的了解，也是禮進(jìn)可以做出突破的地方。”

利用天然的免疫球蛋白實(shí)現(xiàn)雙抗功能，做到對(duì)腫瘤環(huán)境的選擇性，這是禮進(jìn)生物的策略。為此，該團(tuán)隊(duì)打造出“激動(dòng)性交聯(lián)抗體平臺(tái)”。

一方面，當(dāng)抗體的Fc端與獨(dú)特的受體FcγRIIB結(jié)合，由于后者表達(dá)在多種免疫細(xì)胞表面，激動(dòng)劑就利用腫瘤微環(huán)境發(fā)揮效果；另一方面，F(xiàn)ab端與免疫靶點(diǎn)的合適位點(diǎn)結(jié)合，讓激動(dòng)性具備更好的選擇性。同時(shí)，得益于人體正常免疫球蛋白這一基礎(chǔ)，禮進(jìn)生物的激動(dòng)劑有高度的成藥性。這是禮進(jìn)生物的激動(dòng)劑交聯(lián)抗體和一些雙抗分子激動(dòng)劑相比較的優(yōu)勢(shì)，盡管后者也是基于腫瘤微環(huán)境的選擇性激動(dòng)。

三、從Biotech到Big Pharma：志存基業(yè)長(zhǎng)青

正如站在前人的肩膀上做4-1BB激動(dòng)劑的開發(fā)一樣，王結(jié)義認(rèn)為，針對(duì)PD-1/L1這一熱門且較成熟的靶點(diǎn)進(jìn)行布局，仍不失為一種策略。

“PD-1的發(fā)現(xiàn)改變了既往抗腫瘤的思路，”王結(jié)義解釋說，“越來越多的研究指出，PD-1通過聯(lián)合其他靶點(diǎn)或者療法，能實(shí)現(xiàn)非常可觀的療效。作為免疫治療的‘基石’，禮進(jìn)的管線里需要有這么一款產(chǎn)品。”

根據(jù)規(guī)劃，LVGN3616在2019年進(jìn)入臨床I期，預(yù)計(jì)2021年進(jìn)入臨床II期，最早有望在2024年上市。但PD-1抑制劑之于禮進(jìn)生物，更多是“做Business”。借助相關(guān)合作授權(quán)，禮進(jìn)生物進(jìn)而獲得持續(xù)的資金，反哺激動(dòng)劑等核心管線。

除了4-1BB，禮進(jìn)生物從科學(xué)和臨床的角度，選擇第二個(gè)靶點(diǎn)CD40進(jìn)行激動(dòng)劑突破。“它的分布跟PD-1、4-1BB還不一樣，主要在早期的免疫起始階段。CD40的作用在于，抗原怎樣被免疫系統(tǒng)認(rèn)識(shí)，然后把它提交到T細(xì)胞上面。也就是說，激活CD40能夠把‘冷腫瘤’變?yōu)?lsquo;熱腫瘤’，使免疫治療的有效率提升，適應(yīng)癥大大擴(kuò)展。”王結(jié)義說。

目前，靶向CD40的LVGN7409已經(jīng)完成臨床前的相關(guān)驗(yàn)證，其設(shè)計(jì)理念也與LVGN6051項(xiàng)目一致，結(jié)合了腫瘤微環(huán)境中存在的FcγRIIB，藥物活性和毒性維持在合理的平衡狀態(tài)。王結(jié)義設(shè)想，圍繞PD-1、4-1BB和CD40等主要免疫調(diào)節(jié)靶點(diǎn)，尤其是對(duì)于后兩者的激動(dòng)劑及藥物聯(lián)用開發(fā)，將是禮進(jìn)生物的一個(gè)可期價(jià)值點(diǎn)。

“我們當(dāng)然會(huì)朝著Big Pharma的目標(biāo)而努力。”王結(jié)義進(jìn)一步說，“禮進(jìn)生物的公司英文名就是Lyvgen Biopharma，也正是希望把禮進(jìn)打造成為一個(gè)全面和創(chuàng)新型的生物醫(yī)藥公司。”

但在此之前，王結(jié)義更加看重穩(wěn)扎穩(wěn)打。寫意君問及是否開始布局工廠，王結(jié)義的回答是“那是融資后下一階段的事情”。不同于一些生物科技公司，禮進(jìn)生物的理念以項(xiàng)目需求為導(dǎo)向。無(wú)論是人才還是部門，只有當(dāng)公司項(xiàng)目進(jìn)入相應(yīng)階段，禮進(jìn)生物才會(huì)考慮有相應(yīng)增擴(kuò)。

“先是臨床早期研發(fā)團(tuán)隊(duì)的繼續(xù)擴(kuò)大，之后就涉及到CMC、GMP生產(chǎn)環(huán)節(jié)，再往后做到臨床III期樣品和商業(yè)生產(chǎn)。盡管有CDMO，但是自己的生產(chǎn)也是必須要有的，保證技術(shù)的一個(gè)創(chuàng)新核心和對(duì)CDMO有效的管理。”王結(jié)義最后說。 

至于公司IPO，王結(jié)義也顯得有條不紊，仍舊回歸到產(chǎn)品為核心。而從投資人的角度看，禮進(jìn)生物最早能在2022年借助中國(guó)資本市場(chǎng)的改革，實(shí)現(xiàn)上市。

專家介紹：王結(jié)義，禮進(jìn)生物（上海）董事長(zhǎng)、CEO。美國(guó)紐約石溪大學(xué)博士，癌癥生物學(xué)腫瘤免疫學(xué)及新藥研發(fā)專家，歷任雅培、艾伯維資深首席科學(xué)家，主導(dǎo)研發(fā)了多種藥物進(jìn)入癌癥治療臨床試驗(yàn)，包括單克隆抗體、雙特異性抗體、及抗體藥物偶聯(lián)體（ADC）。擁有26年新藥研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，擅長(zhǎng)藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)驗(yàn)證、藥物設(shè)計(jì)功能篩選評(píng)估、及臨床開發(fā)策略。其創(chuàng)建的禮進(jìn)生物是一家專注腫瘤免疫激動(dòng)性抗體及癌癥治療研發(fā)的創(chuàng)新藥公司，憑借團(tuán)隊(duì)對(duì)腫瘤免疫與抗體工程的深入理解，以全球創(chuàng)新的交聯(lián)抗體功能技術(shù)平臺(tái)，打造高競(jìng)爭(zhēng)力的免疫激動(dòng)性抗體新藥，開發(fā)世界領(lǐng)先的癌癥免疫組合治療。