線粒體是能量代謝的工廠，也影響和調(diào)節(jié)著人類的壽命。線粒體功能下降會導(dǎo)致衰老，但是有趣的是，生命早期的輕度線粒體應(yīng)激(線粒體在刺激下的適應(yīng)性調(diào)節(jié))，線粒體產(chǎn)生的活性氧(ROS)又可能會延長壽命。

在線粒體中進(jìn)行的三羧酸循環(huán)，是三大營養(yǎng)素(糖類、脂類、氨基酸)的最終代謝通路。這些營養(yǎng)素生物氧化后都會生成乙酰輔酶A(CoA)，然后進(jìn)入三羧酸循環(huán)進(jìn)行降解，這個過程對維持呼吸和產(chǎn)生能量十分重要。

那么，代謝物乙酰輔酶A和衰老之間有什么聯(lián)系？近日，發(fā)表在《ScienceAdvances》的一篇名為“NuRD mediatesmitochondrial stress–induced longevity via chromatin remodeling in response toacetyl-CoA level”的文章，首次揭示了代謝物乙酰輔酶A能通過重塑染色體來影響衰老的進(jìn)程。

Doi:10.1126/sciadv.abb2529

具體而言，該項研究發(fā)現(xiàn)，乙酰輔酶A(CoA)作為一種線粒體的關(guān)鍵信號可調(diào)節(jié)衰老。因為當(dāng)CoA降低時，會啟動組蛋白脫乙?；笍?fù)合物(NuRD)來給染色質(zhì)進(jìn)行加工(染色體重塑)，從而引起衰老。而當(dāng)添加營養(yǎng)恢復(fù)乙酰輔酶A的水平時，又能逆轉(zhuǎn)壽命的減少。這些發(fā)現(xiàn)為延長人類壽命的研究奠定了重要的基礎(chǔ)。

當(dāng)某些改變給線粒體造成壓力時，線粒體會啟動線粒體非折疊蛋白反應(yīng)(UPRmt)來保護(hù)機(jī)體，這一機(jī)制可用于維持線粒體內(nèi)的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)。轉(zhuǎn)錄因子DVE-1(協(xié)助轉(zhuǎn)錄的蛋白因子)是胚胎發(fā)育和線粒體形態(tài)維持所必需的，也參與了UPRmt的信號傳導(dǎo)。

因此，研究小組首先利用免疫沉淀與蛋白質(zhì)譜分析了線粒體應(yīng)激反應(yīng)通路中重要的轉(zhuǎn)錄因子DVE-1和NuRD復(fù)合體之間的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NuRD復(fù)合體在調(diào)節(jié)線粒體應(yīng)激反應(yīng)中起特定作用，線粒體應(yīng)激還會導(dǎo)致NuRD復(fù)合體的在核中積累。

UPRmt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中與DVE-1相關(guān)的NuRD(部分截圖)

線粒體應(yīng)激反應(yīng)下的NuRD復(fù)合體亞基在細(xì)胞核內(nèi)積累

之前的研究發(fā)現(xiàn)，線粒體應(yīng)激可誘導(dǎo)秀麗隱桿線蟲的腸細(xì)胞核整體的染色質(zhì)重塑，而NuRD復(fù)合體又在染色質(zhì)重塑中發(fā)揮著著作用。

因此，研究小組考察了野生型和NuRD突變型的動物中NuRD成分的變化對染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NuRD復(fù)合物是線粒體應(yīng)激引起的染色質(zhì)重塑所必需的。

那么，線粒體應(yīng)激是如何引起NuRD誘導(dǎo)的染色質(zhì)重塑的呢？接著，研究人員從線粒體應(yīng)激時主要的代謝變化入手，考察了重要的代謝通路的參與者“乙酰輔酶A”對這些代謝信號的影響以及與NuRD誘導(dǎo)的染色體重塑之間的關(guān)系。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，降低線粒體電子傳輸鏈(ETC)的活性會影響線粒體呼吸功能，引起三羧酸循環(huán)(TCA)的參與者“乙酰輔酶A”的減少，從而導(dǎo)致組蛋白乙酰化減少和染色質(zhì)重塑。

線粒體應(yīng)激時乙酰輔酶A對染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和NuRD復(fù)合體的影響(部分截圖)

以上的結(jié)果引發(fā)了研究人員的思考，既然，乙酰輔酶A的變化會導(dǎo)致染色質(zhì)重塑，NuRD復(fù)合物是由線粒體應(yīng)激引起的染色質(zhì)重塑所必需的。那么，乙酰輔酶A和NuRD復(fù)合物之間又有什么聯(lián)系呢？

接下來，研究小組通過一系列的實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，乙酰輔酶A是代謝中間體，在秀麗隱桿線蟲中通過NuRD復(fù)合體調(diào)節(jié)線粒體代謝狀態(tài)和表觀基因組。

乙酰輔酶A的減少會導(dǎo)致染色質(zhì)結(jié)構(gòu)改變(部分截圖)

總結(jié)一下以上結(jié)果，簡單來講，乙酰輔酶A水平降低后，能通過誘導(dǎo)NuRD復(fù)合體調(diào)控組蛋白乙酰化水平來重塑染色質(zhì)結(jié)構(gòu)。但是，這怎么和衰老有聯(lián)系了呢？

為了考察乙酰輔酶A影響衰老的機(jī)制，研究人員做了一個有趣的實驗，通過補(bǔ)充營養(yǎng)(檸檬酸鹽，乙酸鹽，丙酮酸鹽和葡萄糖)以恢復(fù)乙酰輔酶A水平，觀察在線粒體應(yīng)激狀態(tài)下對動物壽命的影響。

結(jié)果令人驚訝：動物可以在發(fā)育過程中調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝變化和膳食營養(yǎng)素的輸入水平，從而形成染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，留下持久的表觀遺傳學(xué)特征，最終決定了衰老的進(jìn)程。

膳食營養(yǎng)素影響線粒體應(yīng)激誘導(dǎo)的壽命

總之，這項研究發(fā)現(xiàn)，線粒體應(yīng)激可引起乙酰輔酶A的降低，NuRD復(fù)合體感受到乙酰輔酶A水平下降后，會在細(xì)胞核內(nèi)累積并重塑染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，從而影響壽命。而這種影響可通過補(bǔ)充營養(yǎng)素來適當(dāng)干預(yù)，這為利用營養(yǎng)代謝調(diào)控機(jī)體衰老的研究提供了一個全新的思路。

參考資料：

[1] NuRDmediates mitochondrial stress–induced longevity via chromatin remodeling inresponse

toacetyl-CoA level

[2] A systematic RNAiscreen identifies a critical role for mitochondria in C. elegans longevity

[3] The metabolic regulation of aging