近日，由恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的泛-ErbB受體酪氨酸激酶抑制劑吡咯替尼再傳捷報(bào)，其二線及以上治療HER2突變晚期非小細(xì)胞肺癌的II期臨床研究結(jié)果在線發(fā)表于國際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《JCO》（《臨床腫瘤學(xué)雜志》）。這也是民族原研藥物吡咯替尼第三次登上《JCO》雜志。

肺癌是發(fā)病率最高的惡性腫瘤，也是全球癌癥死亡的首因，占到全部癌癥死亡患者的18%，每年全球新發(fā)肺癌病例超過200萬人。在巨大的患者基數(shù)下，HER2突變的肺癌雖然只占肺腺癌整體的3%左右，但仍然數(shù)量巨大。

而更為嚴(yán)峻的是，HER2突變晚期非小細(xì)胞肺癌長期以來缺乏有效的藥物，化療帶來的生存期也非常有限。因而，吡咯替尼此番攻克HER2突變晚期非小細(xì)胞肺癌，對(duì)眾多HER2突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者而言可謂意義重大。同時(shí)，作為一款國產(chǎn)創(chuàng)新藥，吡咯替尼的崛起也讓更多人看到中國原研的破竹之勢，正加速追趕國際一流的研發(fā)水平。

數(shù)據(jù)優(yōu)異，療效顯著

資料顯示，此次在JCO上發(fā)表的吡咯替尼二線及以上治療HER2突變晚期非小細(xì)胞肺癌的研究，由同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院周彩存教授擔(dān)任主要研究者，是一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽的單臂Ⅱ期臨床研究，入組患者為至少接受過一線鉑類化療失敗的IIIB期或IV期HER2突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者，接受每日400mg吡咯替尼治療。

從結(jié)果上看，吡咯替尼在HER2外顯子20突變非小細(xì)胞肺癌的二線及以上治療中表現(xiàn)出了出色的抗腫瘤活性。2016年到2018期間，共有60名患者入組并接受吡咯替尼的單藥治療，獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估的ORR達(dá)到30.0%，且不同HER2突變類型的患者亞組均顯示出良好的ORR，伴有或不伴有腦轉(zhuǎn)移的患者ORR也相似。

同時(shí)研究顯示，患者二線及以上接受吡咯替尼治療的中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為6.9個(gè)月，顯著高于二線化療帶來的約4個(gè)月的mPFS，中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDoR）為6.9個(gè)月，中位總生存期（mOS）為14.4個(gè)月。較常見的不良反應(yīng)為腹瀉，沒發(fā)生治療相關(guān)的死亡，表現(xiàn)出良好的安全性。

值得注意的是，吡咯替尼6.9個(gè)月的mPFS是目前國內(nèi)已上市抗HER2藥物中，治療HER2突變晚期非小細(xì)胞肺癌的最佳數(shù)據(jù)。由于HER2突變晚期的發(fā)生率較低，既往HER2突變晚期非小細(xì)胞肺癌臨床研究中樣本量大多不足30例，該研究中60例受試者的樣本量具有更好的代表性，在這一前提下，研究中吡咯替尼表現(xiàn)出的優(yōu)異的療效數(shù)據(jù)十分具有說服力。

周彩存教授表示，肺癌患者普遍生存期較短，近7個(gè)月的PFS在肺癌二線治療上是很不錯(cuò)的結(jié)果。該研究的部分成果在2019年ASCO上以POSTER的形式首次公布即受到了國內(nèi)外專家的認(rèn)可。

“完勝”進(jìn)口藥物

事實(shí)上，吡咯替尼此次榮登《JCO》雜志與早先另一項(xiàng)治療HER2突變晚期非小細(xì)胞肺癌的小樣本研究密不可分。

這項(xiàng)由同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院周彩存教授、任勝祥教授和中科院上海生化細(xì)胞研究所季紅斌教授共同擔(dān)任通訊作者的研究，已于2017年發(fā)表在歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）官方期刊《AnnalsofOncology》上。（2020年影響因子：18.274）

該研究利用患者的腫瘤活檢標(biāo)本成功建立了HER2-20外顯子A775_G776YVMA插入突變肺腺癌類器官模型和人源腫瘤異種移植（PDX）模型，證實(shí)了吡咯替尼對(duì)HER2-20外顯子突變肺癌具有良好的抗腫瘤活性，且吡咯替尼的抗腫瘤活性高于T-DM1和阿法替尼。

“我們發(fā)現(xiàn)與其它化合物相比，吡咯替尼有其獨(dú)特性。在對(duì)小鼠使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的吡咯替尼時(shí)我們就看到了很好的療效，同時(shí)它的藥代動(dòng)力學(xué)也比其他藥更好，這些是很重要的特征。”周彩存教授說。

在此基礎(chǔ)上，研究者開展了一項(xiàng)納入15例受試者的小樣本臨床試驗(yàn)。結(jié)果顯示，吡咯替尼二線及以上治療HER2突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者的ORR達(dá)53.3%，mPFS為6.4個(gè)月，mDoR為7.2個(gè)月。

與達(dá)克替尼、T-DM1等其他國內(nèi)科技藥物治療HER2突變晚期肺癌的小樣本研究進(jìn)行對(duì)比可以看到，吡咯替尼在小樣本研究階段取得的ORR和mPFS都更為優(yōu)秀，而經(jīng)典抗HER2藥物曲妥珠單抗和泛HER抑制劑阿法替尼由于單藥治療HER2突變晚期肺癌的療效不佳而被NCCN指南列為“不推薦”。

對(duì)此，周彩存教授也給予了吡咯替尼高度的肯定。他表示，吡咯替尼在HER2突變晚期肺癌的領(lǐng)域，已經(jīng)“完勝”國內(nèi)上市的進(jìn)口藥物，小樣本研究的出色結(jié)果也為此次擴(kuò)大樣本的研究奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

國際化之路可期

作為中國原研創(chuàng)新藥物，吡咯替尼自誕生之日起就備受國人關(guān)注，其也以出色的表現(xiàn)不斷給國人帶來驚喜：憑借在治療HER2陽性乳腺癌上的成就，此前吡咯替尼已兩次登上《JCO》雜志，兩次入選ASCO口頭報(bào)告。

吡咯替尼的Ⅱ期研究和PHENIX、PHOEBE兩個(gè)III期研究均證實(shí)，吡咯替尼在二線HER2陽性乳腺癌的治療上已處于“mebest”的地位，其效果遠(yuǎn)超拉帕替尼等同類進(jìn)口藥，稱得上是國產(chǎn)創(chuàng)新藥的代表之作。憑借這些“硬核”證據(jù)，吡咯替尼從遞交上市申請(qǐng)到最終批準(zhǔn)上市僅歷時(shí)10個(gè)月的時(shí)間，如今更是已成為該領(lǐng)域新的標(biāo)準(zhǔn)治療。

而為了進(jìn)一步發(fā)揮吡咯替尼巨大的潛力，獲得更多國際專家的認(rèn)可，吡咯替尼還將進(jìn)行進(jìn)一步的國際化開發(fā)。

據(jù)悉，下一步，周彩存教授將繼續(xù)牽頭開展吡咯替尼治療HER2突變晚期非小細(xì)胞肺癌的國際多中心、隨機(jī)對(duì)照III期臨床試驗(yàn)，領(lǐng)導(dǎo)包括美國、歐洲、韓國、澳大利亞在內(nèi)的多個(gè)國際臨床中心一起協(xié)同進(jìn)行。

我們也期待，吡咯替尼可以在不遠(yuǎn)的將來，在HER2突變晚期肺癌中的III期臨床研究中取得成功，摘得肺癌適應(yīng)癥，為患者解燃眉之急，不僅造福中國患者，也讓全世界的患者共享中國“智”造的福祉。