今天Akero公布了其FGF21衍生物efruxifermin（又名AKR-001）在一個(gè)叫做Balanced二期臨床的部分結(jié)果。使用16周三個(gè)劑量的efruxifermin有48%患者至少改善一級(jí)纖維化、28%患者改善兩級(jí)纖維化，安慰劑組為0（雖然只有兩人有活檢數(shù)據(jù)）。有48%用藥組患者脂肪肝炎消失，對(duì)照組的兩人因?yàn)橛幸蝗梭w重下降25磅也炎癥消失所以比例達(dá)到50%。用藥組有28%患者同時(shí)改善一級(jí)纖維化和炎癥消失。雖然NASH相關(guān)指標(biāo)量效關(guān)系不明顯，但高劑量組體重下降3.7公斤、與安慰劑區(qū)分達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著。這個(gè)消息令A(yù)kero收盤后上揚(yáng)50%。

藥源解析

        FGF21是2001年發(fā)現(xiàn)的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）家族的一個(gè)成員，與FGF19、FGF23類似屬于內(nèi)分泌FGF亞組。FGF19衍生物也在臨床試驗(yàn)中用于NASH的治療，而FGF23則是一類叫做phosphatonin參與磷和鈣代謝調(diào)控的荷爾蒙。Ultragenyx與Kyowa Kirin合作開發(fā)的FGF23抗體burosumab（商品名Crysvita®）兩年前上市用于治療一歲以上X-連鎖低磷性佝僂病（XLH）。FGF21是一個(gè)肝分泌荷爾蒙，對(duì)脂肪和葡萄糖代謝有重要作用，也調(diào)控對(duì)碳水化合物和蛋白質(zhì)的攝入。FGF21降低多個(gè)物種、包括人的體重，但在糖尿病患者水平升高、類似胰島素耐受狀態(tài)。

荷爾蒙及其受體作為調(diào)控生理機(jī)能的重要物質(zhì)是藥物的主要來源之一。但多數(shù)荷爾蒙藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不適合作為藥物使用，尤其是半衰期都較短、所以要成為藥物需要結(jié)構(gòu)改造。另外荷爾蒙的功能可以通過合成、降解、以及受體表達(dá)調(diào)控，本身的選擇性也不一定高到足以作為藥物使用，所以荷爾蒙的成藥性也難以預(yù)測(cè)。最著名的荷爾蒙藥物當(dāng)屬胰島素，最近GLP衍生物也成為一類重要的藥物、索瑪魯肽甚至在NASH也顯示不錯(cuò)早期療效。但并不是每個(gè)荷爾蒙都能通過結(jié)構(gòu)改造成為藥物。與胰島素并肩作戰(zhàn)的瘦素雖然對(duì)脂肪代謝十分關(guān)鍵，但對(duì)減肥并無幫助。與GLP同為incretin的GIP也是治療效果遠(yuǎn)不如GLP。主要原因是患者對(duì)這些荷爾蒙產(chǎn)生了耐受、并不是這些激素分泌不足。

        肝臟是脂肪合成的主要器官，所以抑制脂肪合成肝臟首先受益似乎合情合理。直覺地想降低肝臟脂肪應(yīng)該比減肥容易、因?yàn)闇p肥需要全身脂肪的減少，對(duì)照組那位不知什么原因減肥3.7公斤的患者把整個(gè)對(duì)照組的脂肪肝炎解除率拉到用藥組水平、也顯示降低體重對(duì)NASH的重要性。但是并非所有減肥藥都是通過抑制脂肪合成、而且有效的減肥藥本來也不多，全身減肥藥不一定都有NASH療效。這個(gè)藥物令1/4患者至少改善兩級(jí)纖維化、也有1/4患者同時(shí)改善纖維化和肝炎，這個(gè)療效在已有NASH藥物中算是出類拔萃、當(dāng)然這只是一個(gè)16周的小型試驗(yàn)。昨天FDA對(duì)奧貝膽酸的嚴(yán)厲態(tài)度可能與efruxifermin這樣在研藥物的潛力有一定關(guān)系。如果更安全有效的藥物指日可待，那么需要復(fù)雜模型才能準(zhǔn)確評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)收益比的雞肋藥物自然日子不會(huì)太好過。

       原標(biāo)題：FGF21衍生物NASH二期臨床顯示療效