對(duì)于腫瘤治療，人們最大的期待是將癌細(xì)胞殺死，從而使生命得以完美延續(xù)；然而受制于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展進(jìn)程，人們只能退而求其次以期獲得相對(duì)較長(zhǎng)的生存率。對(duì)于在治療過(guò)程中患者因化療放療等產(chǎn)生的惡心、嘔吐、發(fā)熱及脫發(fā)等關(guān)注度則較少。

 

　　惡心嘔吐是化療等治療過(guò)程中最常見(jiàn)的毒性反應(yīng)，有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)70%～80%的化療患者有惡心嘔吐的經(jīng)歷。嘔吐按發(fā)生時(shí)間分為先期性嘔吐、急性嘔吐和延遲性嘔吐。許多癌癥患者在按方案接受治療的過(guò)程中，往往出現(xiàn)頻繁和長(zhǎng)時(shí)間的嘔吐，嚴(yán)重影響了病人的進(jìn)食及飲水，并因伴有不同程度的脫水、代謝紊亂，使體重下降，導(dǎo)致患者更加疲憊和虛弱。因而不少患者因懼怕惡心和嘔吐反復(fù)發(fā)作，寧愿推遲甚至拒絕進(jìn)一步治療導(dǎo)致療程受到影響。因此嘔吐已成為癌癥治療過(guò)程中需要著重考慮的問(wèn)題之一。

 

　　隨著對(duì)因治療引發(fā)的惡心嘔吐機(jī)制研究的不斷了解，市場(chǎng)開(kāi)發(fā)出了多種類(lèi)型的止吐藥物。由早期藥物主要針對(duì)多巴胺D2受體和嘔吐中樞，到中期后高選擇性針對(duì)的5-HT3受體，再到近二十多年來(lái)以P物質(zhì)及NK-1受體作為開(kāi)發(fā)止吐藥物的新靶點(diǎn)，該類(lèi)藥物經(jīng)過(guò)了近一個(gè)甲子年的發(fā)展。

 

 

　　甲氧氯普胺（胃復(fù)安、滅吐靈）屬于多巴胺受體拮抗劑，是1979年FDA批準(zhǔn)的新分子實(shí)體，臨床用于各種原因引起的惡心、嘔吐、食欲不振等。由于具有小劑量使用可阻滯D2受體，大劑量又可阻滯5-HT3受體的特點(diǎn)，因而在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)成為了控制化療嘔吐的首選藥物。但其長(zhǎng)時(shí)間大劑量使用容易引起錐體外系反應(yīng)，如歪脖子、無(wú)法靜坐、牙關(guān)緊閉等，因而逐漸被新一代止吐藥所替代。

 

　　地塞米松是1958年默克開(kāi)發(fā)的新分子實(shí)體，屬于糖皮質(zhì)激素。糖皮質(zhì)激素具有多種生理作用，研究表明皮質(zhì)激素可能通過(guò)抗炎及抗毒素的作用，減輕外周神經(jīng)的損害，保持正常的胃腸動(dòng)力，從而使遲緩嘔吐減輕，因而對(duì)順鉑所致的嘔吐有明顯的作用。

 

　　近年來(lái)由于胃復(fù)安類(lèi)等藥物并非專用于治療和預(yù)防嘔吐，其在治療此類(lèi)嘔吐時(shí)引發(fā)的副作用明顯，因而在臨床上使用受到限制。與前者不同，地塞米松類(lèi)藥物目前仍被推薦使用，臨床上與5-HT3受體拮抗劑或/和NK-1受體拮抗劑聯(lián)合仍用于高致吐性藥物引發(fā)的嘔吐防治。

 

 

　　司瓊類(lèi)屬于5-HT3受體阻斷劑，其機(jī)理是通過(guò)選擇性阻斷外周和中樞的5-HT3受體，從而有效控制化療引起的嘔吐。因其效果顯著、不良反應(yīng)小而得到了較好的臨床應(yīng)用。至1991年第一代5-羥色胺受體拮抗劑昂丹司瓊問(wèn)世以來(lái)，此類(lèi)藥物被廣泛用于癌癥化療、放療及麻醉、術(shù)后引起的惡心和嘔吐。目前5-HT3受體拮抗藥已經(jīng)成為了止吐藥市場(chǎng)的主流產(chǎn)品。FDA批準(zhǔn)了數(shù)個(gè)司瓊類(lèi)藥物以及其復(fù)方制劑上市。

 

 

　　當(dāng)然還有非美國(guó)上市的1992年山德士的托烷司瓊、1994年日本吉富制藥的阿扎司瓊以及1996年日本山之內(nèi)的雷莫司瓊等產(chǎn)品。它們對(duì)急性嘔吐療效明顯，提高了急性嘔吐的控制率。司瓊類(lèi)止吐藥在取得臨床認(rèn)可的同時(shí)，也獲得了良好的業(yè)績(jī)。1990年葛蘭素的昂丹司瓊在英國(guó)獲批上市，2006年達(dá)到其銷(xiāo)售峰值的8.47億英鎊，雖說(shuō)專利到期后全球銷(xiāo)售下降了77%，但對(duì)于一個(gè)輔助藥來(lái)說(shuō)不得不說(shuō)是個(gè)奇跡。目前國(guó)內(nèi)止吐藥市場(chǎng)以司瓊類(lèi)為絕對(duì)主力，其2015年的份額占到九成九。

 

 

 

　　P 物質(zhì)及其受體是研究化療導(dǎo)致嘔吐治療藥物的新靶點(diǎn)，P物質(zhì)主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道，與NK-1受體結(jié)合力最強(qiáng)；研究證明靜脈注射P物質(zhì)可引起嘔吐，而應(yīng)用選擇性NK-1受體阻斷劑可阻斷細(xì)胞毒化療藥物所致的嘔吐。

 

　　匹坦類(lèi)屬于NK-1受體阻斷劑。阿瑞匹坦是全球首個(gè)獲批的NK-1受體拮抗劑類(lèi)止吐藥，F(xiàn)DA于2003年獲準(zhǔn)其上市銷(xiāo)售。臨床上與其它止吐藥聯(lián)用預(yù)防高致吐性化療所致的急性或延遲性惡心。臨床試驗(yàn)表明， 匹坦類(lèi)對(duì)化療引起的急性惡心和嘔吐與司瓊類(lèi)有相同的作用，對(duì)延遲性嘔吐作用優(yōu)于司瓊類(lèi)，并且匹坦類(lèi)有較好的耐受性，在臨床前期應(yīng)用中沒(méi)有出現(xiàn)明顯的副作用。

 

　　至首個(gè)NK-1受體拮抗劑阿瑞匹坦上市開(kāi)始，匹坦類(lèi)止吐藥陸續(xù)獲得批準(zhǔn)，使得該類(lèi)藥物品種不斷豐富。雖然葛蘭素抗嘔吐新藥Rezonic（卡索匹坦），被FDA要求遞交更多藥物療效方面的信息，而使最終審批時(shí)間不夠確定，但不妨礙匹坦類(lèi)藥物的上市腳步。

 

 

　　2013年默沙東的阿瑞匹坦膠囊獲得進(jìn)口批件，至此所有司瓊類(lèi)止吐藥加上阿瑞匹坦均有在國(guó)內(nèi)銷(xiāo)售，市場(chǎng)份額以司瓊類(lèi)為絕對(duì)主力，而匹坦類(lèi)還處于拓展期。而沒(méi)有進(jìn)入國(guó)內(nèi)的其他匹坦類(lèi)，福沙匹坦二甲葡胺粉針有江蘇豪森以及正大天晴完成了臨床試驗(yàn)；奈妥匹坦/帕洛司瓊的相關(guān)試驗(yàn)正在進(jìn)行中。