本周，CFDA就藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項(xiàng)征求意見，然而業(yè)內(nèi)企盼的配套DMF相關(guān)政策仍未面世。DMF全稱Drug Master File，即備案管理，是企業(yè)向FDA提供的反映藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理方面的一整套文件，提交DMF的類型有原料藥、包材、輔料、著色劑等不同類別。

 

　　據(jù)了解，相關(guān)協(xié)會(huì)、企業(yè)研讀征求意見稿后正緊鑼密鼓地匯總建議準(zhǔn)備提交。其中，政策過渡期企業(yè)如何申報(bào)，關(guān)聯(lián)審評相關(guān)配套文件何時(shí)出臺，變更程序會(huì)不會(huì)更復(fù)雜，藥包材、藥用輔料申請信息備案庫何時(shí)建立等問題成為關(guān)注點(diǎn)。

 

　　制藥企業(yè)責(zé)任更大

 

　　當(dāng)前，以輔料為核心的新制劑與新型釋藥系統(tǒng)研究已在全球掀起一場制藥革命，緩控釋、黏膜給藥、主動(dòng)靶向制劑等研究不斷深化，脂質(zhì)體、微球、納米粒等新型載體藥物申報(bào)熱火朝天，輔料正成為制藥研究的一個(gè)重要出口，但我國藥用輔料行業(yè)市場集中度依然不高，質(zhì)量參差。

 

　　 “實(shí)施關(guān)聯(lián)審評，實(shí)際上是將藥用輔料提升到與主藥相同重要的地位。”5月17日召開的2016中國國際藥物信息大會(huì)暨第八屆DIA中國年會(huì)上，有業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，輔料監(jiān)管的顛覆性改變將扭轉(zhuǎn)目前“重原料、輕輔料”的現(xiàn)狀，利好新輔料應(yīng)用，促進(jìn)更多真正適合藥品需求的輔料研發(fā)。

 

　　實(shí)施關(guān)聯(lián)審評至少有幾個(gè)顯而易見的優(yōu)勢：3次申報(bào)審批改為一次完成，既節(jié)約審評資源和行政成本，又能大幅縮短審評審批時(shí)間；全面考察各因素，包括藥品制劑安全性、處方工藝科學(xué)合理性，對藥品制劑安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。

 

　　 “現(xiàn)有的注冊許可制度程序繁瑣，需要提供一系列符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的檢驗(yàn)報(bào)告以及相關(guān)的臨床前和臨床研究，復(fù)雜程度相當(dāng)于注冊一種新藥，阻礙了企業(yè)對新輔料的研發(fā)和使用。”業(yè)內(nèi)人士說。

 

　　 “改為關(guān)聯(lián)審評后，制藥企業(yè)的責(zé)任更大了。”制藥企業(yè)人士告訴《醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)》記者，“在加強(qiáng)藥包材和藥用輔料供應(yīng)商審計(jì)的同時(shí)，還應(yīng)及時(shí)掌握藥包材和藥用輔料的變更情況，并對變更帶來的影響進(jìn)行研究和評估。這樣一來，今后企業(yè)變更可能更加復(fù)雜，審計(jì)壓力也會(huì)大大增加。”《醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)》記者在采訪中發(fā)現(xiàn)，業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為，關(guān)聯(lián)審評旨在簡化藥品注冊審評程序、鼓勵(lì)企業(yè)創(chuàng)新，但因?yàn)檎咦罱K出臺之前與實(shí)施中的不確定因素過多，短期內(nèi)企業(yè)或壓力劇增。

 

　　風(fēng)險(xiǎn)管理加目錄管理

 

　　 “之前數(shù)年，我國一直在探索參考美國DMF制度建立國內(nèi)輔料備案管理，但就此次的征求意見稿來看，走的又像是歐盟的路子。”業(yè)內(nèi)人士說。

 

　　 “制劑生產(chǎn)商向FDA提交注冊申請資料時(shí)，直接以DMF歸檔號來代替制劑申請資料中有關(guān)輔料、包材的具體資料，既簡化了制劑申請的內(nèi)容，又減少了企業(yè)因向眾多制劑客戶提供資料而造成企業(yè)技術(shù)機(jī)密外泄的風(fēng)險(xiǎn)。”默克公司生命科學(xué)事業(yè)部中國區(qū)合規(guī)管理經(jīng)理鄭菁說，“但FDA的審評人員可以審評相關(guān)信息，以保證公眾利益和用藥安全。”

 

　　2003年起，我國參照原料藥注冊許可辦法對藥用輔料實(shí)施注冊管理，藥包材單獨(dú)注冊。“國內(nèi)關(guān)于如何加強(qiáng)輔料管理的討論和探索持續(xù)了將近10年時(shí)間，特別是膠囊鉻超標(biāo)事件發(fā)生后，政府監(jiān)管對輔料的重視程度又上升了一個(gè)臺階。”沈陽藥科大學(xué)亦弘商學(xué)院副教授韓鵬說。

 

　　2012年，原SFDA出臺的《加強(qiáng)藥用輔料監(jiān)督管理有關(guān)規(guī)定》明確提出，從2013年2月起，除新的藥用輔料和安全風(fēng)險(xiǎn)較高的藥用輔料外，其他輔料均實(shí)行備案管理，藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)在申報(bào)藥品注冊時(shí)，應(yīng)提交所使用的藥用輔料種類、供應(yīng)商、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及供應(yīng)商審計(jì)結(jié)果等資料。

 

　　 “從征求意見稿可以看出，對藥用輔料和藥包材的管理原則是風(fēng)險(xiǎn)管理加目錄管理。”韓鵬說。作為專家，韓鵬參與了本次征求意見稿的制定。她告訴《醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)》記者，征求意見稿在正文中提出關(guān)聯(lián)審評，附件中又提到了藥包材和藥用輔料的關(guān)鍵工藝參數(shù)等信息資料，也可在藥品臨床/上市申請受理后由生產(chǎn)企業(yè)憑受理號直接提交至藥審中心。藥品臨床/上市申請批準(zhǔn)后，藥審中心將該藥品所關(guān)聯(lián)的藥包材、藥用輔料申請信息納入備案庫并給予備案號，并主動(dòng)公開相關(guān)信息等一系列措施與現(xiàn)有的政策改變非常大，監(jiān)管思路正在從事前監(jiān)管向事后監(jiān)管改變。

 

　　能否提前建庫單獨(dú)備案

 

　　 “程序很簡單，但后續(xù)還需要很多細(xì)化的文件出臺。在此之前，我們建議能夠把備案數(shù)據(jù)庫和風(fēng)險(xiǎn)評估體系搭建起來。”韓鵬說，“然后過渡到關(guān)聯(lián)審評或許是更穩(wěn)妥的方式，因?yàn)槲覈壳暗乃幍涞葒覙?biāo)準(zhǔn)體系尚不能支撐全面的備案關(guān)聯(lián)審評。”

 

　　據(jù)悉，目前我國生產(chǎn)的制劑使用的輔料約有600種，但有藥用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的占比不高，《中國藥典》2015年版首次將輔料單獨(dú)成冊，收載的輔料達(dá)到270種，但仍相去甚遠(yuǎn)。同時(shí)，藥典收載標(biāo)準(zhǔn)尚未與上市審批關(guān)聯(lián)。

 

　　 “就公告的征求意見稿來看，同時(shí)提交藥品、輔料、包材資料和申請表，短時(shí)間內(nèi)可能會(huì)給審評帶來巨大的壓力。”國際藥用輔料協(xié)會(huì)中國分會(huì)主席田沁說，“以一個(gè)企業(yè)10個(gè)品種對應(yīng)的少說50個(gè)以上輔料，而輔料企業(yè)同時(shí)面對數(shù)百家客戶，同一個(gè)輔料可能用在不同企業(yè)的不同制劑產(chǎn)品中，又有不同的規(guī)格，在不同省局提交又會(huì)得到不同的受理號，這會(huì)帶來大量重復(fù)。”田沁說。

 

　　 “5月19日，我們會(huì)就征求意見稿提交多項(xiàng)正式書面建議，核心建議是能否對輔料生產(chǎn)者和包裝材料生產(chǎn)者提前建庫、單獨(dú)備案？”田沁表示。

 

　　 “實(shí)施關(guān)聯(lián)審評和DMF制度，我國仍面臨很多亟待構(gòu)建的體系，包括與上位法的銜接。”韓鵬說，“此次申報(bào)資料要求沒有同步公布，預(yù)計(jì)5月份在對草稿進(jìn)行修訂后可能發(fā)布。”