中國(guó)醫(yī)藥化工網(wǎng)11月9日訊　新藥研發(fā)的大多數(shù)項(xiàng)目會(huì)以失敗告終，現(xiàn)在進(jìn)入Ⅰ期臨床的藥物有90%以上不會(huì)上市。然而在失敗前，任何一個(gè)項(xiàng)目無(wú)論是發(fā)表論文還是科學(xué)報(bào)告，都有相當(dāng)令人信服的數(shù)據(jù)表明這個(gè)項(xiàng)目會(huì)成功。J. Med. Chem.每年發(fā)表上千篇文章報(bào)道數(shù)以萬(wàn)計(jì)的新化合物，但最后能成為上市藥物的鳳毛麟角。

 

　　讀這些論文，時(shí)常令筆者想起《皇帝的新裝》里那兩個(gè)騙子描述的那件不存在衣服的設(shè)計(jì)原理和精美色彩的情景，雖然新藥研發(fā)騙子是極端個(gè)例。由于所有人都太希望得到精美的新衣，因而很多時(shí)候盡管明知光線昏暗、視力模糊，仍然希望恍恍惚惚看到的東西真是一件新衣。

 

　　而無(wú)論你把那件新衣描述得多么美好，到Ⅲ期臨床時(shí)，那個(gè)說(shuō)真話的小孩總會(huì)出現(xiàn)。如果有選擇，估計(jì)有些CEO寧愿像那個(gè)皇帝一樣光著屁股在大街上走一圈，而不愿失敗一個(gè)關(guān)鍵Ⅲ期臨床。所以，如何在Ⅲ期臨床前系統(tǒng)、科學(xué)地確保你做的衣服確實(shí)存在，是個(gè)非常重要的工作。

 

　　新藥研發(fā)要遵循無(wú)效推定規(guī)則，即任何化合物要假設(shè)其無(wú)效，所有試驗(yàn)都是試圖推翻這個(gè)假設(shè)。Ⅲ期臨床前的所有工作都可看作“去風(fēng)險(xiǎn)”，只有足夠“去風(fēng)險(xiǎn)”的項(xiàng)目才能維持制藥工業(yè)的生存和發(fā)展。

 

　　不可能100%“去風(fēng)險(xiǎn)”

 

　　現(xiàn)在的項(xiàng)目幾乎沒有可能100%“去風(fēng)險(xiǎn)”，因?yàn)楝F(xiàn)在制藥工業(yè)關(guān)心的疾病極少是單一疾病。比如同樣是乳腺癌受體表達(dá)、誘癌基因變異，轉(zhuǎn)移情況不同，對(duì)藥物應(yīng)答也不同。年齡、性別、種族、并發(fā)癥、其它藥物，都可能影響一個(gè)藥物真實(shí)世界治療效果。因?yàn)楹芏嗉膊焊筒皇且环N疾??；即使是一種疾病，在上述因素和很多尚未被搞清楚未知因素影響下也有不同特性，而現(xiàn)在藥物往往調(diào)控單一靶點(diǎn)，所以一個(gè)新藥即使有效也極少對(duì)所有患者都有效。

 

　　 “去風(fēng)險(xiǎn)”的第一步是尋找高度確證的靶點(diǎn)。什么是高度確證的靶點(diǎn)？最理想的靶點(diǎn)應(yīng)該有不同類型人類基因變異數(shù)據(jù)的支持。

 

　　最近的一個(gè)突出例子是PCSK9。PCSK9過(guò)度活躍和缺失的人都存在。PCSK9過(guò)度活躍者的LDL水平和心血管事件均高于正常人；而PCSK9缺失者的LDL水平和心血管事件均低于正常人，沒有其它并發(fā)疾病。這表明抑制PCSK9不僅可以安全降脂，還很可能使心血管受益。當(dāng)然，一出生就缺失某個(gè)蛋白，與成年一身疾病后再抑制這個(gè)蛋白，是不完全一樣的，所以現(xiàn)在PCSK9抑制劑只被批準(zhǔn)用于高危病人。對(duì)于普通他汀不耐受病人必須有心血管受益的臨床數(shù)據(jù)才能使用。

 

　　順便說(shuō)一句，等著別人驗(yàn)證靶點(diǎn)幫你“去風(fēng)險(xiǎn)”現(xiàn)在已經(jīng)行不通。這種所謂me-better項(xiàng)目在現(xiàn)在的支付環(huán)境下生存困難。雖然技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)解除但市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)劇增，難以作為一個(gè)模式存在。

 

　　難免誤傷與錯(cuò)投

 

　　但是，現(xiàn)在優(yōu)質(zhì)項(xiàng)目高度缺乏，多數(shù)項(xiàng)目沒有PCSK9這樣的數(shù)據(jù)，而是依靠動(dòng)物基因剔除甚至對(duì)某些化合物的反應(yīng)。這些確證數(shù)據(jù)與人體疾病關(guān)聯(lián)微弱，所以這類項(xiàng)目的開發(fā)必須摸著石頭過(guò)河。一般而言，制藥公司會(huì)設(shè)定某些決策點(diǎn)，即根據(jù)關(guān)鍵性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)決定項(xiàng)目是繼續(xù)還是終止。這些所謂go/no go決策，每個(gè)項(xiàng)目、每個(gè)公司都不同。

 

　　對(duì)于立項(xiàng)基礎(chǔ)薄弱的項(xiàng)目，可能一個(gè)關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)失敗即可終止。比如曾經(jīng)有個(gè)治療精神分裂癥的靶點(diǎn)，多巴胺受體的一個(gè)亞型D4。這個(gè)項(xiàng)目立項(xiàng)的主要根據(jù)是當(dāng)時(shí)最有效的藥物氯氮平和這個(gè)靶點(diǎn)有親和力。但是，氯氮平和幾十個(gè)靶點(diǎn)都有較強(qiáng)的親和力，所以通過(guò)D4起效的可能性很小。這類項(xiàng)目有點(diǎn)風(fēng)吹草動(dòng)就得停止。反之，像他汀、質(zhì)子泵抑制劑這些公司堅(jiān)信的項(xiàng)目，則即使遇到很大挫折也會(huì)繼續(xù)投入。

 

　　當(dāng)然，D4如果繼續(xù)堅(jiān)持也可能成功，但企業(yè)必須平衡回報(bào)、投入和成功可能，誤傷優(yōu)質(zhì)項(xiàng)目或過(guò)度投入劣質(zhì)項(xiàng)目不可避免?，F(xiàn)在如日中天的PD-1抑制劑，2012年以前鮮少認(rèn)同者；而制藥工業(yè)在膽固醇轉(zhuǎn)移酶抑制劑已花費(fèi)約20億美元，現(xiàn)在看來(lái)全軍覆沒的機(jī)會(huì)很大。

 

　　勝敗只在毫厘間

 

　　 “去風(fēng)險(xiǎn)”的具體執(zhí)行就是更加個(gè)性化，每個(gè)公司都有自己的套路。基因泰克有個(gè)Sabry法則，即一個(gè)項(xiàng)目必須機(jī)理明確并有與其相關(guān)的生物標(biāo)記作為臨床觀測(cè)指標(biāo)，否則不會(huì)進(jìn)入臨床開發(fā)。而賽爾基因的當(dāng)家產(chǎn)品是機(jī)理模糊、50年代就被合成的沙利度胺及其衍生物。

 

　　每個(gè)企業(yè)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的忍受程度不同。筆者印象中，葛蘭素和禮來(lái)最近10年高風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目比率較高，而吉利德和施貴寶的晚期項(xiàng)目相對(duì)堅(jiān)固。當(dāng)然，其中的區(qū)別非常微妙，并非職業(yè)和業(yè)余之別，而是高手間的毫厘之差。

 

　　另外，決策質(zhì)量與市場(chǎng)、監(jiān)管、支付環(huán)境變化也有關(guān)聯(lián)，20年前的優(yōu)質(zhì)項(xiàng)目現(xiàn)在可能是個(gè)雞肋。當(dāng)然，所允許的錯(cuò)誤空間同樣微小，5%的成功率下你將面臨被淘汰，而10%的成功率則可讓你成為“武林盟主”。

 

　　除了Sabry法則，還有其它一些指南性經(jīng)驗(yàn)規(guī)則。如輝瑞的轉(zhuǎn)化三支柱（靶點(diǎn)組織自由藥物濃度、與靶點(diǎn)以預(yù)期方式結(jié)合、相關(guān)藥理變化）、Lipinski五規(guī)則等，也可作為“去風(fēng)險(xiǎn)”的參考。Ⅱ期臨床是“去風(fēng)險(xiǎn)”最關(guān)鍵的一步，合理設(shè)計(jì)、高效執(zhí)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)可以彌補(bǔ)早期工作的一些缺陷。

 

　　結(jié)語(yǔ)>>>

 

　　皇帝的新裝只是讓皇帝光著屁股走幾步，而皇帝的新藥對(duì)任何企業(yè)都是巨大打擊。關(guān)鍵Ⅲ期臨床失敗可以令大公司元?dú)獯髠?，使小公司家破人亡?/div>