法規(guī)差異

 

　　首先我們回顧一下中國(guó)的法規(guī)要求。《藥品注冊(cè)管理辦法》（28號(hào)令，2007年10月1日施行）的第四十一條規(guī)定：“臨床試驗(yàn)過程中發(fā)生嚴(yán)重不良事件的，研究者應(yīng)當(dāng)在24小時(shí)內(nèi)報(bào)告有關(guān)省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門和國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局，通知申請(qǐng)人，并及時(shí)向倫理委員會(huì)報(bào)告”。

 

　　而對(duì)于一般的嚴(yán)重不良事件，不管是ICH的指導(dǎo)原則，還是歐盟及FDA的法規(guī)，都沒有提出具體的報(bào)告時(shí)間要求。ICH E2a只是對(duì)“非預(yù)期的相關(guān)的嚴(yán)重不良事件”提出了報(bào)告時(shí)間的要求，也就是對(duì)于死亡或威脅生命的“非預(yù)期的相關(guān)的嚴(yán)重不良事件”，在申辦方知道并確認(rèn)后7天內(nèi)報(bào)告給藥政管理部門，其他的“非預(yù)期的相關(guān)的嚴(yán)重不良事件”，15天內(nèi)報(bào)告給藥政管理部門。

 

　　從報(bào)告的時(shí)間來看，中國(guó)對(duì)嚴(yán)重不良事件報(bào)告的要求高于通行的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，這說明中國(guó)政府更重視受試者權(quán)益的保障，是好事情。但也存在一個(gè)問題，那就是在研究者獲知這個(gè)嚴(yán)重不良事件的24小時(shí)內(nèi)，可能還沒有做出最后的診斷。如果此時(shí)將嚴(yán)重不良事件報(bào)告給藥監(jiān)局，那么完全有可能會(huì)對(duì)診斷進(jìn)行后續(xù)的修改。藥監(jiān)局對(duì)同一個(gè)嚴(yán)重不良事件會(huì)獲得多個(gè)報(bào)告。此外，由于申辦方是從研究者那里知道嚴(yán)重不良事件的，研究者和申辦方之間的溝通也是需要時(shí)間的。

 

　　同時(shí)，這個(gè)24小時(shí)是嚴(yán)重不良事件發(fā)生后的24小時(shí)，還是研究者知道并確認(rèn)為嚴(yán)重不良時(shí)間之后的24小時(shí)？ICH E2中規(guī)定的7天或15天內(nèi)的報(bào)告，是指申辦方知道并確定后的時(shí)間?？赡艽藭r(shí)這個(gè)嚴(yán)重不良事件已經(jīng)發(fā)生了很長(zhǎng)時(shí)間。對(duì)此，現(xiàn)在國(guó)內(nèi)的同行都理解為研究者知道后的24小時(shí)，否則就太容易違規(guī)了。

 

　　雖然歐美的法規(guī)沒有規(guī)定對(duì)一般的嚴(yán)重不良事件報(bào)告的時(shí)限，但是歐美的CRO公司自己的SOP里面，都有一個(gè)24小時(shí)報(bào)告的時(shí)限要求。例如，研究者知道并確認(rèn)有嚴(yán)重不良事件發(fā)生以后，應(yīng)當(dāng)在24小時(shí)內(nèi)報(bào)告給CRO公司的藥物監(jiān)察部門。

 　一般程序

 

　　一般的程序是這樣的：

 

　　研究者在了解到發(fā)生了SAE以后，填寫SAE的報(bào)告表，在24小時(shí)以內(nèi)將這份SAE的報(bào)告表傳真或者用電子郵件附件的方式發(fā)送給CRO公司藥物警戒部門的醫(yī)學(xué)監(jiān)查員（Medical Monitor）或藥物警戒專員（PV Specialist）。這時(shí)的SAE報(bào)告往往是不完整的。例如患者的診斷還不清楚，患者的伴隨用藥還沒有完全了解到，疾病的嚴(yán)重程度和轉(zhuǎn)歸更是無法知道。所以，這份報(bào)告只是一個(gè)很初步的報(bào)告。

 

　　CRO公司藥物警戒部門收到這個(gè)報(bào)告以后，會(huì)針對(duì)報(bào)告中缺乏的信息提出問題，即醫(yī)學(xué)疑問表，發(fā)送給研究者，讓研究者補(bǔ)充缺失的信息，同時(shí)對(duì)可疑錯(cuò)誤的信息提出疑問。

 

　　有的申辦方（藥廠）也有對(duì)應(yīng)的藥物警戒部門。申辦方的藥物警戒部門有時(shí)也要求CRO的藥物警戒部門在一定的時(shí)限以內(nèi)將收到的SAE報(bào)告給他們。例如，如果是非預(yù)期的、相關(guān)的、嚴(yán)重不良事件，往往要求CRO公司在收到報(bào)告后24小時(shí)內(nèi)報(bào)告給申辦方，因?yàn)樯贽k方需要在7天或者15天內(nèi)報(bào)告給藥政管理部門。

 

　　簡(jiǎn)而言之即：研究者在發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件后，24小時(shí)內(nèi)報(bào)告給CRO公司；CRO公司根據(jù)自己的SOP在一定的時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生疑問表，發(fā)給研究者；研究者再根據(jù)疑問表修改SAE報(bào)告；修改后的SAE報(bào)告再發(fā)還給CRO公司。這是對(duì)SAE進(jìn)行處理的一般過程。

 

　　同時(shí)，CRO公司的CRA在監(jiān)查的過程中會(huì)重點(diǎn)查看SAE的有關(guān)信息：確認(rèn)SAE報(bào)告中的信息以及研究者對(duì)疑問表進(jìn)行解答的信息，同原始病歷里面的記載是否相符合，重要的信息是否沒有遺漏。CRA對(duì)SAE的監(jiān)查往往需要花費(fèi)很多時(shí)間，一是因?yàn)镾AE相關(guān)信息與受試者的安全性有關(guān)，具有特別的重要性；另一個(gè)原因是SAE的信息可能會(huì)反復(fù)修改，給監(jiān)查帶來額外的工作量。

 

　　由于SAE的有關(guān)信息會(huì)被反復(fù)修改，所以現(xiàn)在一般SAE的管理都是用數(shù)據(jù)庫(kù)軟件來管理。因?yàn)閿?shù)據(jù)庫(kù)軟件可以自動(dòng)保留所有的修改痕跡（Audit Trail），便于藥政管理部門的檢查。同時(shí)這種數(shù)據(jù)庫(kù)可以自動(dòng)產(chǎn)生所需要的表格，例如CIOMS，減輕了藥物警戒部門人員的工作量。

 

　　綜上所述，我國(guó)的法規(guī)是要求所有的SAE在24小時(shí)內(nèi)就報(bào)告給藥監(jiān)管理部門，但歐美的法規(guī)對(duì)普通的SAE的報(bào)告時(shí)間沒有規(guī)定。只是對(duì)“非預(yù)期的相關(guān)的嚴(yán)重不良事件”在報(bào)告時(shí)間上有要求。