近日，廣東發(fā)布《超藥品說明書用藥目錄（2023版）》，共納入169個藥品，涉及308條用藥信息，重點破解兒科藥短缺、抗腫瘤/抗菌耐藥等臨床用藥難題。其中，10個品種超說明書適應(yīng)癥達(dá)5項及以上，4款單抗位居前列，不乏2022年全球銷售額超200億美元的重磅炸彈，以及正大天晴藥業(yè)、信達(dá)生物、羅氏等在中國公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端超46億元的潛力品種。超藥品說明書用藥已寫入法條，四個前提條件及三大用藥需求值得關(guān)注。
169個藥品解鎖“新用法”，解困兒科藥短缺、抗腫瘤/抗菌耐藥......
“超說明書用藥”是指超出藥品說明書所標(biāo)明的適應(yīng)癥范圍而用藥的行為。
2021年8月，國務(wù)院正式發(fā)布《中華人民共和國醫(yī)師法》，于2022年3月1日正式施行，并首次將診療指南和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)下的超說明書用藥寫入法條。這意味著，對容易引發(fā)醫(yī)患糾紛的“超說明書用藥”問題從法律層面進(jìn)行了規(guī)范，賦予醫(yī)生“超說明書用藥”的自主權(quán)，超說明書用藥從此有了法律保障。
今年7月，廣東省藥學(xué)會發(fā)布《超藥品說明書用藥目錄（2023版）》（下文簡稱2023版目錄），共納入169個藥品（文末附品種名單）。
與2022版相比，新版目錄增加了64條用藥信息，涉及來那度胺、侖伐替尼等抗腫瘤大品種，和依維莫司、鹽酸魯拉西酮、甘精胰島素等超說明書用于兒科領(lǐng)域的藥品。同時，新版目錄也刪減了25條用藥信息，涉及帕羅西?。◤V泛性焦慮障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙）、普瑞巴林（癲癇發(fā)作輔助治療）、氯沙坦鉀（慢性心力衰竭）等品種。
臨床用藥端都存在一個共識，藥品說明書在治療方案面前存在著難以替代解決的滯后性，藥品的超說明書使用規(guī)范化，無疑有助于供應(yīng)短缺的兒科藥、易產(chǎn)生耐藥的抗腫瘤藥及抗菌藥等臨床用藥需求的選擇。
來那度胺是由新基制藥（后被BMS收購）開發(fā)，是全球治療多發(fā)性骨髓瘤的金標(biāo)準(zhǔn)口服藥物。此次2023版目錄允許該藥超說明書用于：①與利妥昔單抗聯(lián)合邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）；②含硼替佐米治療后，復(fù)發(fā)或進(jìn)展的套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）。顯然，這對相關(guān)腫瘤耐藥患者而言是一大福音。
米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，來那度胺2022年在全球銷售規(guī)模接近100億美元，而在中國城市公立醫(yī)院、縣級公立醫(yī)院、城市社區(qū)中心及鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院（簡稱中國公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)）終端銷售額突破12億元，同比增長8.19%。目前，來那度胺膠囊已有10款仿制藥獲批上市，并通過一致性評價，有望成為新一輪國采中企業(yè)角逐的熱品。
近年來中國公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端來那度胺銷售趨勢（單位：萬元）
來源：米內(nèi)網(wǎng)中國公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品終端競爭格局
依維莫司由諾華研發(fā)，是FDA批準(zhǔn)的首個mTOR抑制劑，臨床用于預(yù)防心/腎移植術(shù)患者移植物排異、乳腺癌、結(jié)節(jié)性硬化癥等，2022年全球銷售額超8億美元。
2023版目錄新增依維莫司可超說明書用于結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）相關(guān)部分性癲癇的2歲及以上兒童患者的輔助治療，有望進(jìn)一步滿足兒科罕見病領(lǐng)域的用藥需求。
值得一提的是，目前該藥首仿尚未決出，正大天晴藥業(yè)、華東醫(yī)藥、海正醫(yī)藥等7家企業(yè)的上市申請已在審評審批中。
依維莫司片企業(yè)申報上市情況
來源：米內(nèi)網(wǎng)中國申報進(jìn)度（MED）數(shù)據(jù)庫
適應(yīng)癥TOP10品種出爐！涉及正大天晴、信達(dá)生物、默沙東......
2023版目錄中，超說明書適應(yīng)癥達(dá)5項及以上的品種有10個。從治療亞類上看，抗腫瘤藥為主力，占據(jù)8個席位，其余2個為精神安定藥。
2023版目錄適應(yīng)癥TOP10品種
來源：廣東省藥學(xué)會官網(wǎng)，米內(nèi)網(wǎng)整理
適應(yīng)癥TOP10品種中，帕博利珠單抗、吉西他濱、利妥昔單抗、納武利尤單抗及伊匹木單抗5個抗腫瘤藥以6個及以上超說明書適應(yīng)癥位居前列。
帕博利珠單抗（俗稱K藥）是一款當(dāng)紅的抗腫瘤PD-（L）1單抗，至今獲批適應(yīng)癥超40項，覆蓋黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、淋巴瘤等20多個癌種，2022年其全球銷售額超過200億美元。2023版目錄中，該藥新增超說明書適應(yīng)癥多達(dá)8項，包括兒童/成人難治性縱膈大B細(xì)胞淋巴瘤（PMBCL）、高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）或錯配修復(fù)缺陷（dMMR）癌癥等，將為更多腫瘤患者提供了新的用藥選擇。
近年來帕博利珠單抗全球銷售趨勢（單位：億美元）
來源：米內(nèi)網(wǎng)跨國上市公司數(shù)據(jù)庫
利妥昔單抗是由羅氏研發(fā)的一款靶向CD20的治療性單克隆抗體，為全球首個抗腫瘤靶向單抗藥物。米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，該藥2022年在中國公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端銷售規(guī)模超過46億元，目前已有正大天晴藥業(yè)、上海復(fù)宏漢霖及信達(dá)生物3家企業(yè)的生物類似藥獲批上市。
據(jù)統(tǒng)計，利妥昔單抗在國內(nèi)已獲批非霍奇金淋巴瘤、濾泡中心淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病等4項適應(yīng)癥，而在2023版目錄中，該藥被允許超說明書用于多個免疫疾病的治療，涉及系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、肉芽腫性多血管炎等，有望推動其銷售市場的擴(kuò)容。
利妥昔單抗在中國獲批及在研適應(yīng)癥情況
來源：米內(nèi)網(wǎng)全球藥物研發(fā)數(shù)據(jù)庫
吉西他濱是非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌及乳腺癌等癌種的一線用藥，2023版目錄中，該藥可超藥品說明書用于非霍奇金淋巴瘤、膽管癌、膀胱癌等細(xì)分癌種的治療，可見其產(chǎn)品潛力十足。
納武利尤單抗（俗稱O藥）在2023版目錄中新增了1條超說明用藥信息——聯(lián)合含鉑雙藥化療用于可切除非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成年患者的新輔助治療，將進(jìn)一步滿足不同臨床需求的NSCLC患者。
2021年6月，伊匹木單抗（俗稱Y藥）聯(lián)合納武利尤單抗（被譽(yù)為“免疫雙子星”）獲批用于非上皮樣惡性胸膜間皮瘤，成為中國首個且唯一的雙免疫療法。此前，“O+Y”組合療法也曾獲FDA批準(zhǔn)用于肝癌、腎癌、非小細(xì)胞肺癌等，不難發(fā)現(xiàn)，上述療法被納入2023版目錄也是有據(jù)可循。
“四個前提”缺一不可，“三大需求”值得探索
藥品超說明書使用寫入法條是件好事，體現(xiàn)了尊重科學(xué)、尊重實踐的精神，把責(zé)任界限劃清楚，才能盡可能地將醫(yī)療事業(yè)做得更和諧，但也不能盲目的依照超說明書用藥內(nèi)容照本宣科，而是把超說明書用藥的前提與合理性界定清楚。
仔細(xì)審讀新版《醫(yī)師法》的條文，可以發(fā)現(xiàn)四大前提條件，缺一不可：①藥品具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)；②沒有其他更安全有效、經(jīng)濟(jì)合理的治療手段；③患者知情同意；④醫(yī)院建立了相關(guān)的管理機(jī)制。
隨著法律的完善，藥學(xué)會及相應(yīng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)對超說明書用藥的規(guī)范管理將逐步建立。超說明書用藥不是醫(yī)生的個人行為，而是歸屬于醫(yī)療機(jī)構(gòu)層面的一種診療行為，需要建立管理制度來嚴(yán)格規(guī)范用藥行為，比如處方審核、臨床會診等，醫(yī)生本人則需要在超說明書用藥時上報院方備案，由院方進(jìn)行定期評估、防控風(fēng)險。
超說明書用藥的規(guī)范化，讓我們看到一切以臨床需求為導(dǎo)向、以患者利益為根本目的的內(nèi)容都是值得被鼓勵的。同樣，我們也需以正確的眼光來看待超說明書用藥，充分探索它的發(fā)展及未來。
首先要明白，超說明書用藥的根本是為了疾病治療的需要。
臨床醫(yī)學(xué)在探索、發(fā)現(xiàn)中不斷前進(jìn)，其發(fā)展對治療藥物提出新的需求：要么開發(fā)新的藥物；要么在已有藥物中發(fā)現(xiàn)新的用途。對于后者，超說明書用藥將不可避免，這也在某種程度上促進(jìn)了臨床藥學(xué)的發(fā)展。
其次，在一定程度上打破兒科藥的局限性。
超說明書用藥包括超出說明書適應(yīng)癥、適用年齡、給藥途徑及劑量的用藥，在兒科領(lǐng)域相對使用更多。因為兒童（尤其是新生兒）器官功能不成熟、藥物吸收情況不易明確，藥物臨床試驗難開展，通過審批的兒科藥本就不多。為治療患兒，超說明書用藥也是其中一種解題途徑。
再者，盡可能地彌補(bǔ)說明書的滯后性。
醫(yī)藥學(xué)學(xué)科是實踐科學(xué)，而藥品說明書總是滯后于醫(yī)藥學(xué)的實踐和發(fā)展，以至于藥品說明書的內(nèi)容具有滯后性和不完整性的特點。隨著藥品上市，臨床用藥經(jīng)驗的積累，藥品說明書的內(nèi)容也需要更新。但是，由于藥品說明書修訂起來和法律的修訂一樣，需要一定的周期，有時難以與臨床用藥同步進(jìn)展，超說明書用藥更能滿足臨床患者需求、填補(bǔ)治療空白。
結(jié)語
總體而言，超說明書用藥可能會帶來一些風(fēng)險，但如果能夠得到嚴(yán)格監(jiān)管，在流程合法合規(guī)、確保安全性的前提下，讓更多藥物的“新用法被解鎖”，惠及更多的用藥患者，又何樂而不為呢？
來源：米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、廣東省藥學(xué)會官網(wǎng)
注：米內(nèi)網(wǎng)《中國公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品終端競爭格局》，統(tǒng)計范圍是：中國城市公立醫(yī)院、縣級公立醫(yī)院、城市社區(qū)中心以及鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院，不含民營醫(yī)院、私人診所、村衛(wèi)生室；上述銷售額以產(chǎn)品在終端的平均零售價計算。數(shù)據(jù)統(tǒng)計截至7月25日，如有疏漏，歡迎指正！
