透皮給藥是指通過(guò)皮膚，利用藥物性質(zhì)和物理化學(xué)方法，促使藥以一定的速率透過(guò)皮膚、進(jìn)入人體產(chǎn)生局部或全身治療作用。透皮給藥是除口服，注射等給藥方式等后另外一種重要的給藥途徑，透皮制劑分為可以分為膏劑、糊劑、膠劑、涂劑、巴布劑、泡沫劑等?，F(xiàn)代經(jīng)皮給藥系統(tǒng)所說(shuō)的透皮制劑一般指的是貼劑。 

就已經(jīng)上市的透皮給藥產(chǎn)品來(lái)講，這些產(chǎn)品主流的上市國(guó)家在美國(guó)、日本和歐盟，就上市產(chǎn)品的應(yīng)用領(lǐng)域來(lái)講，透皮制劑適應(yīng)癥主要集中在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、抗炎鎮(zhèn)痛和心腦血管疾病等領(lǐng)域^[1]。

舉例來(lái)講，東莨菪堿貼劑于1979年生產(chǎn)上市，是世界上第一個(gè)透皮貼劑產(chǎn)品。芬太尼貼劑則用于治療慢性疼痛。硝酸異山梨酯、尼莫地平等藥物在心血管疾病藥物透皮貼劑技術(shù)上發(fā)揮了重要作用。最后值得一提的是，激素類(lèi)透皮貼劑從開(kāi)始使用就在透皮制劑市場(chǎng)中占有較大比重，產(chǎn)品的數(shù)量也很多。

想要清楚的認(rèn)識(shí)透皮制劑的作用機(jī)理，首先應(yīng)該對(duì)人體的皮膚結(jié)構(gòu)有清楚的認(rèn)識(shí)。皮膚覆蓋于人體表面，是人體抵御外界因素侵?jǐn)_的第一道防線。它是人體最大的器官，成年人全身皮膚面積大約是2平方米，質(zhì)量約占體重的15%。

如圖1所示，皮膚的組織由表皮、真皮和皮下組織構(gòu)成，另外還含有豐富的神經(jīng)、血管、淋巴管及肌肉組織^[2]。表皮處于皮膚的最外層，它決定了皮膚的原始外觀狀態(tài)，真皮對(duì)于皮膚的彈性、光澤及緊實(shí)度等產(chǎn)生直接的影響；皮下組織又稱(chēng)為皮下脂肪層，具有保溫防寒、緩沖外力的作用，同時(shí)，它也會(huì)影響皮膚的飽滿(mǎn)程度。透皮制劑則通過(guò)細(xì)胞間隙和跨細(xì)胞作用進(jìn)入體循環(huán)。

Figure1. 皮膚構(gòu)造組成與透皮制劑的釋藥路徑

 

相比傳統(tǒng)的口服和注射給藥方式，透皮給藥能夠避免毒副作用，能在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持血液中的藥物濃度，避免肝臟的首過(guò)效應(yīng)，從而提高生物利用度，適用特殊人群，特別適用于嬰兒、老人和吞咽困難患者，安全、方便，若發(fā)生不良反應(yīng)，只需剝離即可中斷給藥。并且可以實(shí)現(xiàn)避免多次給藥造成漏服的情形，一次貼劑可以維持很久的治療作用。但我們也可以在圖2中看到，透皮制劑也常常有皮膚過(guò)敏或者血藥濃度低等缺點(diǎn)，開(kāi)發(fā)適合透皮制劑給藥品種具有一定難度^[3]。

Figure2. 一般制劑不同給藥途徑優(yōu)缺點(diǎn)比較

既然透皮給藥制劑前景廣闊應(yīng)用廣泛，那么透皮制劑對(duì)于原料藥有什么樣的質(zhì)量要求呢？

如圖3所示，一般來(lái)講，要求原料藥水溶性大于1毫克每毫升，分子量小于500，熔點(diǎn)小于200攝氏度，并且其飽和溶解度pH落在5-9之間，每日最大給藥劑量不超過(guò)20毫克，且原料藥本身不對(duì)皮膚產(chǎn)生任何致敏作用^[4]。

 

Figure3. 對(duì)透皮制劑成藥的原料藥屬性建議


Figure4. 經(jīng)典不同種類(lèi)的透皮制劑簡(jiǎn)介

 

透皮制劑吸收進(jìn)入人體面臨的首要問(wèn)題是藥物的體外滲透作用。目前為解決該問(wèn)題所研發(fā)的技術(shù)主要是加強(qiáng)促滲技術(shù)，具體分為化學(xué)促滲和物理促滲兩種。

• 物理促滲：利用聲光力電熱等物理技術(shù)或者微針皮下針等技術(shù)減少皮膚對(duì)藥物吸收的阻礙影響。從而增加藥物吸收的速度和程度。具體包括離子導(dǎo)入，激光，超聲波，電穿孔等多種技術(shù)。

• 化學(xué)促滲：添加更多的化學(xué)成分，起到增強(qiáng)藥物分子穿透能力，從而加強(qiáng)吸收的作用。

從技術(shù)難度、商業(yè)價(jià)值等各方面綜合排序考慮后，其中最受關(guān)注的是化學(xué)促滲和微針兩種技術(shù)路線。如圖4所示，局部涂用的乳液和透皮貼劑常常使用化學(xué)促滲作用來(lái)增加吸收。皮下注射針和微針則使用了物理穿刺的技術(shù)手段加速藥物的體內(nèi)釋放吸收^[5]。

 

Figure5. 增加化學(xué)滲透作用所常用的策略

圖5為我們展示了在化學(xué)促滲技術(shù)中較常使用的物質(zhì)，包括醇類(lèi)，脂肪酸，吡咯烷酮，氮酮，亞砜，表面活性劑，尿素和萜烯類(lèi)化合物。這些化合物的作用機(jī)理常常是改變皮下組織的理化性質(zhì)，比如改變水油分配比，改變磷脂層的結(jié)構(gòu)，失活相應(yīng)調(diào)控蛋白，進(jìn)一步地，使得藥物活性成分進(jìn)入人體吸收的比例增加^[3]。

微針給藥可分為實(shí)心微針和空心微針兩大類(lèi)?？招奈⑨橁嚵屑婢咦⑸淦髋c經(jīng)皮給藥貼劑的雙重特點(diǎn)，適合核酸和蛋白疫苗等生物技術(shù)藥物的給藥。 

也有科學(xué)家將微針給藥系統(tǒng)分為固體微針，涂層微針，可溶性微針，水凝膠微針等。并詳細(xì)研究了微針和新型給藥載體如脂質(zhì)體，納米顆粒，醇質(zhì)體，囊泡結(jié)構(gòu)結(jié)合的給藥方式。出于給藥安全性的考慮，科學(xué)家已經(jīng)研究出了可生物降解的聚合物微針。聚合物微針通過(guò)聚乳酸，聚乙醇酸制備，具有良好的生物相容性、生物降解性。但與金屬微針相比，聚合物微針的強(qiáng)度較小，材料加工工藝有待提高。在圖6中為我們比較了不同材料制作微針的優(yōu)劣特性^[6]。

Figure6. 不同材料的微針制劑技術(shù)優(yōu)劣比較

 

在局部給藥或者特殊人群的使用上，透皮給藥方式要明顯優(yōu)于口服、注射給藥。透皮給藥避免了消化、代謝組織對(duì)藥效的影響，直接作用于目標(biāo)組織，實(shí)現(xiàn)局部給藥的起效快，藥效穩(wěn)特點(diǎn)。這些優(yōu)勢(shì)使透皮給藥技術(shù)市場(chǎng)潛力巨大。但是透皮制劑的研發(fā)依然面臨亟待解決的問(wèn)題，尋找出色的促滲透辦法讓藥物更有效地透過(guò)皮膚是比較主流的研究方向。材料科學(xué)，機(jī)械科學(xué)的發(fā)展，為藥物透皮遞送的高科技化奠定了基礎(chǔ)，藥物遞送系統(tǒng)的本身系統(tǒng)理論的完善和更多促滲方法的研究，為開(kāi)發(fā)更多先進(jìn)的藥物遞送制劑創(chuàng)造了可能。相信在不久的將來(lái)，更多更好的透皮制劑將應(yīng)用于臨床，發(fā)揮更大作用。

 

參考文獻(xiàn)：

1. 顏耀東. 《緩釋控釋制劑的設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)》. ISBN.9787506733601.

2. Rabin Neupane. et al. Transdermal Delivery of Chemotherapeutics: Strategies, Requirements, and Opportunities. Pharmaceutics. 13 (2021) 960-992.

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