自20世紀90年代后期，FDA就開始倡議在藥物的開發(fā)和制備中采用過程分析技術（process analytical technology,PAT)，該技術可通過提高制藥工藝的控制以減少患者的風險。為了推動PAT應用的主動性FDA于2004年9月發(fā)布了PAT指導意見。2019年2月發(fā)布了《FDA工業(yè)連續(xù)化生產指南》，明確表達了旨在通過監(jiān)測和控制制藥生產工藝增加對制藥產品和制藥工藝的理解，從而最終生產出更具均勻一致和更高質量的產品。本文主要從口服固體制劑視角闡述PAT在藥物研發(fā)和生產中的應用。
當前許多制藥企業(yè)已經努力在藥物開發(fā)和生產過程中使用PAT。
在生產過程中通過使用PAT可加速放行測試時間，進而達成以下產品實現目標：
因為這些目標都是和生產環(huán)節(jié)緊密相關的，而基于“質量源于設計”原則，將PAT運用在藥物開發(fā)過程可以提升對工藝的理解和減少工藝開發(fā)與放大的時間，從而實現如下研發(fā)目標：
更高生產效率、更少浪費、更加一致的產品質量以及更短的投放市場時間，這些經濟上的因素會進一步激勵制藥企業(yè)在藥物的開發(fā)和生產過程中使用PAT，而PAT也將是提升制藥企業(yè)核心競爭的又一有力工具和手段。
為了促進PAT在藥物生產和開發(fā)的過程中使用，FDA、USP、ICH和 ASTM等國際性組織都發(fā)布了指導性意見、標準和政策來幫助指導制藥行業(yè)使用PAT。
FDA指南通過安全港條款（safe harborclause)允許制藥企業(yè)利用已有的工藝而獲得的試驗和研究數據，為促進PAT更好地應用于工藝過程提供了法規(guī)依據。成立附屬委員會以鞏固對于FDA 推行PAT的承諾，并且為制藥行業(yè)促進有關PAT應用申請的交流提供了資源。
美國藥典從2005年就開始撰寫和修改涉及近紅外光譜、化學計量學、聲學、清晰影像、快速微生物分析方法和高光譜影像等章節(jié)，并保持這些章節(jié)與時代信息的一致性。
ICH在質量指導原則Q8和Q9里提到PAT：藥物開發(fā)的目的是可以利用靈活的管理方法“全面地理解產品和生產工藝”?？梢酝ㄟ^利用正式的試驗設計、過程分析技術、已有的知識和合理利用風險管理工具所獲得的有關知識來實現這種科學的理解。最終目的是促進基于風險分析的管理決策，縮短批準后新藥監(jiān)視期的遞交時間并最終采用實時質量監(jiān)控的目的。
ASTM在2003年8月成立了E55委員會，其工作內容涉及PAT在制藥領域的標準化命名和術語定義、推薦操作、應用指導、測試方法、質量標準和行為標準等。在2007年3月E55委員會拓寬了其名稱和范圍，已經覆蓋了制藥領域的所有方面并發(fā)布了新的PAT標準。
目前在我國尚未有正式的有關PAT應用的法規(guī)和指南，但是在一些制藥企業(yè)和儀器設備廠家的努力下，引進或自主研制了系列PAT儀器設備嘗試在輔助合法檢測和是生產過程監(jiān)測方式下使用，獲得了長足進步，并積極配合國家有關部門擬訂相關標準和推薦指南，為我國制藥行業(yè)實現連續(xù)生產奠定基礎。
PAT主要是基于利用在線檢測工具來監(jiān)測產品質量。理想狀態(tài)下測試結果需要快速獲得以滿足反饋控制的要求，為了達到這個目的，一些振動光譜學技術、熱擴散、色譜、激光散射和光學等技術被引入到制藥工業(yè)之中。隨著制藥設備供應商與分析儀器公司的合作日益緊密，可以應用于PAT的工具手段也將日益豐富。
? 振動光譜學
振動光譜學是通過提示樣品中化學鍵類型來鑒定化學結構或樣品的組分。常用的振動光譜包括紫外／可見光、中紅外、近紅外和拉曼光譜，相對于HPLC、GC等分析化學技術，振動光譜學工具的優(yōu)勢是測量快速，通常是以秒為單位來計算的。另外，振動光譜通常是非破壞性的分析技術，檢測樣品用量少甚至不需要樣品制備過程。因此可以用作在線檢測樣品或最終產品而不會影響到產品的收率和質量。
? 紫外－可見光
紫外－可見光的測定通常用于液體溶液或者混懸液，主要包括監(jiān)測反應、測定溶出度、容器清潔色澤測定等方面。該技術主要應用于在線清洗系統，也可應用于其他可以收集清洗水的設備。近來清潔驗證的主要進展是探索將表面紫外－可見光技術應用于清潔檢查中，這種情況下通常利用反射測量技術來分析儀器表面的殘留化學物質。
? 近紅外光譜學
NIR在固體制劑生產領域的主要應用包括：
除傳統的近紅外設備外，近來振動光譜領域又新興起近紅外化學成像技術，該技術可以捕獲影像中任意像素的光譜圖。這種二維數據可以用來評價粉末樣品或者片劑的均勻度以及鑒別可能的假冒產品。
? 中紅外光譜
中紅外光譜可以用來分析包括固體、凝膠、液體、膜和氣體等多種樣品。隨著衰減全反射（ATR)技術的出現，路徑長度成為恒定的短路徑長度，這樣無論樣品大小都會產生相同的譜圖。中紅外光譜在固體制劑生產的應用包括原料的鑒別和反應檢測。
? 拉曼光譜
近年來得益于光譜儀設計的改進和傅里葉變換（FT)拉曼光譜的出現增加了拉曼光譜分析的速度和安全性。拉曼光譜側重于非極性鍵的測定特別適用于監(jiān)測水溶液中的反應或者形態(tài)變化，也是一種非破壞性的分析方法，適合分析固體、混懸液和液體樣品等各種樣品。
拉曼光譜在固體制劑生產中的應用包括：原料鑒別、反應檢測和多晶型篩選。為了通過在線或者離線的測量方式達到實時反映工藝過程的目的，分析技術要達到過程監(jiān)測目的還要求具有如下特點：
取樣代表性要求更加表明了取樣準確和恰當安裝設備或傳感器的重要性。
近年來隨著電腦運行速度增加和化學計量學軟件的快速發(fā)展使得實施進行復雜光譜的分析成為可能，同時振動光譜以外分析技術被更多引入制藥行業(yè)，下面介紹幾種非振動光譜分析技術。
? 聲學技術
聲學技術在制藥工業(yè)中的應用主要分為主動測量和被動測量模式。
主動聲學技術通過發(fā)送一組聲波到目標樣品并收集穿透樣品后的聲波，而聲波的衰減和聲波透過樣品后速率的變化與樣品材料的物理性質和熱力學性質密切相關，如密度、孔隙率和濃度等。主動聲波依賴于聲波穿透物體的能力，主要應用于聲音易于穿透的液體或混懸樣品，如混懸劑的質量評價和樣品瓶中的填裝容量水平的檢測。
被動聲學技術基于收集過程中發(fā)出的聲波，依靠聲學傳感器的敏感度和收集特定的產品或監(jiān)測工藝頻率聲波信息的能力。為避免被其他聲音或噪聲的干擾需要選擇合適的頻率。被動聲學的應用主要包括監(jiān)測制劑制備過程等，如高剪切制粒、流化床制粒、滾壓法和壓片過程。
? 蓄熱系數（thermal effusivity)
蓄熱系數是指物質能夠吸附熱量的速率，是物體結合了熱導、密度和熱容的性質。增加密度會增加蓄熱系數；蓄熱系數的變異性越大說明物體是越不均勻分布等。由于物料的蓄熱系數對其組成和物理性質比較敏感（如密度和孔隙率等），所以該參數可用來監(jiān)測藥品生產過程，包括濕法制粒、混合、干燥和混合過程等，利用水的蓄熱系數變化遠大于典型固體藥物的特點，通過利用旁線技術，控制制粒終點、監(jiān)測流化床干燥和混合過程。
? 色譜學方法
色譜理論、色譜材料（如固定相，樹脂或者特定顆粒和孔徑的固定相支撐劑等）、色譜柱（直徑和長度）和分離方法（不同的分離機制）的發(fā)展提供了更好的分離效率和特異性，從而使得快速在線分析成為可能。另外，色譜硬件系統的最小化可以使整個分析系統更加穩(wěn)定從而適合在生產環(huán)境下使用，目前進行實時工藝監(jiān)測和控制的應用案例包括反應終點監(jiān)測、色譜柱的樣品分離和收集及發(fā)酵液中營養(yǎng)成分加入量的監(jiān)測等,當需要實時質量決定的時候，在線色譜檢測系統因滿足與工藝設備實時同步的要求從而可以提供有效、準確的工藝控制。
? 激光衍射工具
激光衍射技術主要用于表征氣霧劑、乳劑、混懸劑和噴霧劑（包括定量吸入劑）和低密度粉體流（如粉碎后出口物流）。激光衍射法測定的是顆粒的平均直徑并可獲得基于體積徑的粒徑分布結果。
? 光學工具
通常光學工具應用原理有以下幾種方式：
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利用光線相互作用的整體自身特性，如光密度和渾濁度的測量等，該類方法尤其適用于如濾器泄露等液體中微粒水平的檢測，也可應用于生物工程中檢測制藥用水是否有微生物污染提供一定的依據。
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使用相機來獲取空間信息。如可根據兩相間光密度或顏色變化來檢測界面情況。
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將空間系統連接微透鏡應用，如在線光學顯微鏡應用在從包裝到API結晶過程等諸多方面、在泡罩包裝中片劑或膠囊的填充情況、在緩控釋制劑上監(jiān)測正確的激光開口尺寸和驗證藥品上的標簽打印正確性。
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采用快速采集相機（如25ms)、增加光強來減弱移動造成的樣品模糊現象，輔助激光照明作用，利用脈沖激光器可以進行更快速的數據采集并可進行顆粒的速度和方向分析（向量分析）。
? 其他工具
其他過程分析工具還包括離線研究設備的在線應用轉化，如NMR等。
一些新的技術則是將已有的技術使用到新的應用上。如應用X射線進行非破壞性監(jiān)測泡罩包裝中產品是否存在或外來異物檢測（如干燥和粉碎過程中API的污染情況）。X射線也可作為層析源來獲取片劑中API的分布的空間信息。
空間信息也可以通過應用如太赫茲（Tera-hertz)等遠紅外的長波長燒譜技術來獲取。太赫茲波分散于固體樣品內并反映了樣品折射率的變化，這種特性使其在包衣或多層片的監(jiān)測方面有很大的應用前景。如果所測量的片層厚度范圍在該項技術的穿透范圍之內（更重要的是多層片的厚度差異，這取決于所應用波長的范圍），該技術則尤為適合。
當獲得的數據多于二維的時候就需要進行數據對多變量數據分析。例如當在線收集光譜數據同時又會加入時間變量，這樣整個數據就有2個變量：時間和波長。同樣在線聲學、激光衍射和色譜數據除時間外還分別有頻率、粒徑和洗脫時間等變量。多變量分析用來分析多維數據，并可從中說明和分析所有的顯著變量。
這里主要以口服固體藥物制劑為例說明PAT在藥品研制和生產中監(jiān)測和控制單元操作的應用。
利用光譜學技術進行原料藥的鑒別有以下優(yōu)點：
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可快速、準確地在線原料鑒別；
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可應用光譜數據表征原料藥特性；
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預測其工藝行為。
近紅外、中紅外和拉曼光譜已經廣泛應用于制藥工業(yè)中實驗室原料藥鑒別。當前尚需開發(fā)在線光譜技術方法以減少操作所需要的經驗性，并能將該方法推廣到生產工廠中所有原料藥和在線材料檢測中去。
近紅外鑒定通常都是對近紅外光譜進行數學或化學計量學轉換，并于類似的參比圖庫進行比較。近紅外鑒別譜圖庫的主要優(yōu)勢是其測試的快速無損傷性。另外由于近紅外光譜含有與樣品物理性質有關的信息（即粒徑、孔隙率和密度等），所以該方法可以用來確認樣品同時滿足化學和物理的標準要求。
配有光纖光學探頭的近紅外光譜儀可以對生產車間中的原材料以及在線物料進行鑒別和驗證。隨著對原材料鑒別的要求日趨嚴格（每一桶需要用來進行藥品生產的活性成分都需要進行鑒別），通過采用快速近紅外鑒別分析的方法可以節(jié)省大量的資源。
衰減全反射中紅外光譜也可以用作原材料化學和物理性質的在線快速分析，該方法已經被主要的藥典接受用于化學物質鑒別，在某些情況下可以用于某些物理鑒別，如區(qū)分不同固態(tài)晶型等。該方法具有高專屬性，幾乎不需要圖譜庫中的參比圖譜。光譜數據可通過直接與現有的譜圖比較，也可通過與近紅外光譜所類似的處理后進行辨別分析。從樣品的角度考慮，衰減全反射中紅外光譜不需要制備樣品，不容易受到樣品粒徑變化的影響，采樣時間約為1min并可用少于1mg的樣品產生足夠的光譜圖。這些優(yōu)點使得衰減全反射中紅外光譜尤為適用于作用強烈的化合物的鑒別。
混合是固體制劑生產中較為常見的單元操作之一，為了保證混合的均勻性，現行的工業(yè)標準均要求自混合器中或混合器流人物料桶中獲取單元劑量樣品。如果樣品的含量位于理論值的85%-115%的范圍內，則認為混合過程是均勻的，因為采樣器取樣的過程會導致樣品產生分層現象，所以可能會對本來均勻的樣品產生誤導性的結果。
根據光譜儀的位置不同，實時監(jiān)測既可采用連續(xù)方式進行也可采用每旋轉周期測量一次的方式，因為粉末混合器中是處于連續(xù)運動的狀態(tài)，所以每個收集到的光譜圖都是來源于不同的粉末樣品，由于測量和分析都是實時進行，所以混合終點也可進行實時判定。這尤其有利于那些混合均勻度對原料或者上游單元操作敏感的工藝過程。確保樣品的混合均勻性可以降低在生產工藝的后期階段產生含量固體制劑開發(fā)和制備中的應用均勻度問題的風險。除含量均勻度外，如粒徑、密度、水分含量或片劑的硬度等都與混合過程中的近紅外光譜相關。
近紅外光譜和拉曼光譜都可用來監(jiān)測混合過程并判定混合終點。對滾筒混合器而言，選擇用于混合監(jiān)測的光譜儀需要考慮以下因素：
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對于真正實時數據采樣系統，光譜測量探頭需要架接在混合器上；
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需要有無線功能以適應旋轉混合器；
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需要達到快速光譜測量以保證在實時測量過程中，測量窗或者測量探頭前有足夠多的粉末存在。
對于連續(xù)混合器是可以實現反饋控制，光譜儀用來監(jiān)測出口處物料的狀態(tài)，根據其所獲得的均勻度數據來調節(jié)物料的滯留時間和進料速率，從而最終制造出均勻度可接受的產品。
? 干法制粒
干法制粒所壓制的帶狀物經研磨后變?yōu)轭w粒從而適合于后續(xù)的單元操作（如混合、壓片等）。API、潤滑劑和壓制的大片的均勻度可以利用近紅外技術進行在線監(jiān)測。經過特殊設計的專用測量探頭可以安裝到滾壓機上以測定API、潤滑劑和密度的變化。AP1和潤滑劑的變化通過監(jiān)控特征波長來實現，而密度的監(jiān)測可以追蹤光譜的基線變化。實時監(jiān)測的質量特性可以提醒操作者改變工藝或者環(huán)境從而使得經過適當的調節(jié)生產出符合質量要求的產品。
? 濕法制粒
最常見的濕法制粒工藝是在水性黏合劑存在情況下采用高剪切混合制粒后利用流化床進行干燥。用來監(jiān)測制粒工藝的技術除近紅外技術還包括功率輸出、聲頻發(fā)射、熱擴散系數、聚焦束反射顯微鏡等。高剪切制粒機的功率曲線應用于制粒過程終點的判定已經有幾十年的時間。輸出功率與顆粒制粒密切相關，并可以利用工具進行實時監(jiān)測以確保所生產顆粒具有良好的批間重現性。與顆粒制粒密切相關，并可以利用工具進行實時監(jiān)測以確保所生產顆粒具有良好的批間重現性。
濕法制粒是個快速的工藝過程，因此需要高的掃描速率（若干秒／次掃描），并且需要測量的波長范圍要大于1940nm。近紅外光譜可以通過觀測合適的波長信號變化趨勢，監(jiān)測活性成分或輔料在顆粒中的分布和溶出。
另外濕法制粒需要關注的質量性質還有顆粒粒徑。測定顆粒的粒徑分布（包括體積徑和數量徑）可以利用能夠處理高固體含量樣品的技術方法（如聚焦束反射顯微鏡）通過優(yōu)化安裝角度和利用局部探頭加熱裝置構建系統和探頭來克服物料床的高密度挑戰(zhàn)，同時利用FBRM技術進行測定和控制顆粒生長的速度。
? 流化床干燥
流化床干燥法是比較商用的一種減少顆粒中水分的干燥技術，粉體中的水分含量是藥品生產過程中一直備受關注的指標。
近紅外光譜技術可以有效實現實時監(jiān)測干燥過程中的水分含量。干燥過程中收集到的近紅外圖譜數據時通過建立模型校正，獲得計算出的實時水分數據，控制干燥終點以達到符合質量標準。在線水分實時監(jiān)測可以消除二次干燥的需求，從而減少總的操作時間。另外實時監(jiān)測系統可以根據具體顆粒的性質變化增加或減少干燥時間，從而保證每次均獲得滿足目標要求的水分含量。
當選擇光譜儀作為監(jiān)測干燥的應用時，應注意考慮以下幾個因素：
膠囊灌裝的主要產品質量標準是含量均勻度和裝量差異。近紅外技術和軟X射線技術應用于膠囊灌裝機用來實時監(jiān)測含量均勻度和填裝重量，另外還包括利用振動光譜經光纖探頭監(jiān)測加料斗中和粉體桶中是否有分層現象出現、在線膠囊重量檢查器，這些技術可以獲得含量均勻度或重量的實時變化信息，從而為質量控制提供更及時的反饋信息和把握時機。
片劑的主要產品質量標準是含量均勻度、硬度、片重和溶出曲線。在線設備可以獲取近紅外光譜并在幾分鐘內對每片進行片重、片厚和硬度的測定，獲取這些數據和合適的質量標準可允許參數放行。在線壓力和重量儀器是易于獲得的，可以用來在反饋控制循環(huán)中根據需要調節(jié)粉末填充和壓力，從而將片重和片劑厚度維持固定的水平。
包衣過程主要是應用上色包衣步驟，主要關注片劑表面狀態(tài)。隨著功能性和活性成分包衣應用的增加，如何決定包衣重量和包衣厚度就成為關鍵，對于功能性包衣會影響釋放曲線，而如果是活性成分包衣則會影響最終含量。
實時包衣數據可以通過安裝在線設備獲得，從而實現實時包衣參數的控制。包衣機內部的監(jiān)測設備安裝位置和樣品代表性方式是實現的關鍵。例如將近紅外光譜裝配在片劑的自動取樣器上，考慮到近紅外不能穿透片劑包衣成分里如遮光劑，因此這類測量通常在進行顏色包衣之前完成。也有文獻報道利用太赫茲光譜（terahertz spectroscopy)來測定包衣厚度，這項技術可以為片劑的多重包衣或者雙層片開發(fā)提供非常有用的信息，而近來有關儀器設備的開發(fā)進展也使得對包衣和壓片過程進行實時監(jiān)測成為可能。
PAT通常用來對工藝過程進行實時監(jiān)控，利用所獲得的數據提高對工藝理解從而能夠控制生產產品質量的目的。了解PAT、實施相關的法規(guī)環(huán)境和PAT的工具支持，就是為了更好地將PAT工具應用于藥品的研制和生產過程中去。如果足夠的開發(fā)數據以支持PAT技術的應用，未來就可以使用更加有效地手段來監(jiān)測正確的產品性質并利用所獲得的信息來控制工藝并生產出合格的產品。設計和開發(fā)出能夠可持續(xù)的確保在生產階段結束時生產出既定質量的產品的生產工藝，減少藥品質量風險的同時給予患者更大的安全性和有效性——這是所有制藥人期望達到的目標。
本文主要摘自《固體口服制劑的研發(fā)——藥學理論與實踐》中 第35章 過程分析技術在固體制劑開發(fā)和制備中的應用
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固體制劑事業(yè)部作為公司核心板塊之一，致力并搭建藥物緩釋、控釋、靶向制劑及微囊、固體分散體、包合、速溶技術、難溶性藥物等多項制劑技術平臺，在多領域藥物研發(fā)積累了豐富經驗。
固體制劑事業(yè)部目前在研項目50余個，每年能夠完成近20個項目的申報，開發(fā)品種涉及片劑、膠囊劑、顆粒劑等多個劑型，覆蓋心腦血管用藥、抗腫瘤、抗生素、老年性疾病用藥、消化系統等多個領域。
公司擁有雄厚的固體制劑藥品研發(fā)實力，豐富的資源：
◆專家顧問團隊，由業(yè)內知名專家組成，對NMPA政策法規(guī)解讀深入，協助合理把控項目，技術支持到位；
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