在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校和英國(guó)劍橋大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員描述了一種稱(chēng)為“染色體碎裂（chromothripsis）”的現(xiàn)象如何破壞染色體，然后讓它們以最終促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)的方式重新組合。相關(guān)研究結(jié)果于2020年12月23日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Chromothripsis drives the evolution of gene amplification in cancer”。論文通訊作者為加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院細(xì)胞與分子醫(yī)學(xué)教授Don Cleveland博士和劍橋大學(xué)的Peter J. Campbell博士。

圖片來(lái)自Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-03064-z。

染色體碎裂是細(xì)胞歷史上的一種災(zāi)難性突變事件，涉及其基因組的大規(guī)模重排，而不是隨著時(shí)間的推移逐漸獲得重排和突變。基因組重排是許多癌癥的關(guān)鍵特征，使突變的細(xì)胞生長(zhǎng)或生長(zhǎng)得更快，不受抗癌療法的影響。

論文第一作者、Cleveland實(shí)驗(yàn)室博士后研究員Ofer Shoshani博士說(shuō)，“這些重排可以在一個(gè)步驟中發(fā)生。在染色體分裂過(guò)程中，細(xì)胞中的一條染色體被粉碎成許多碎片，在某些情況下有數(shù)百條，然后按照打亂的順序重新組合。一些碎片會(huì)丟失，而另一些則作為染色體外DNA（extra-chromosomal DNA, ecDNA）持續(xù)存在。這些ecDNA中的一些促進(jìn)了癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，并形成了稱(chēng)為‘雙微體（double minute）’的微小尺寸染色體。”

這些研究人員在去年發(fā)表的一項(xiàng)研究中已發(fā)現(xiàn)在許多類(lèi)型的癌癥中，多達(dá)一半的癌細(xì)胞都含有攜帶促癌基因的ecDNA。

在這項(xiàng)新的研究中，Cleveland、Shoshani及其同事們對(duì)染色體結(jié)構(gòu)進(jìn)行直接可視化觀察，以確定基因擴(kuò)增的步驟以及對(duì)甲氨蝶呤（methotrexate）產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制。甲氨蝶呤是最早的化療藥物之一，目前仍在廣泛使用。

這些研究人員對(duì)產(chǎn)生耐藥性的癌細(xì)胞的整個(gè)基因組進(jìn)行了測(cè)序，揭示了染色體碎裂會(huì)啟動(dòng)攜帶賦予抗癌治療抵抗性的基因的ecDNA形成。他們還確定了染色體內(nèi)部的基因擴(kuò)增后，染色體碎裂是如何驅(qū)動(dòng)ecDNA形成的。

Shoshani說(shuō)，“染色體碎裂將染色體內(nèi)擴(kuò)增（內(nèi)部）轉(zhuǎn)化為染色體外（外部）擴(kuò)增，而且發(fā)生基因擴(kuò)增后的ecDNA可以重新整合到染色體位置，以應(yīng)對(duì)化療或放療造成的DNA損傷。這項(xiàng)新的研究突出了染色體碎裂在癌細(xì)胞內(nèi)發(fā)生擴(kuò)增的DNA生命周期中所有關(guān)鍵階段的作用，這解釋了癌細(xì)胞如何變得更具侵襲性或耐藥性。”

Cleveland說(shuō)，“我們鑒定出反復(fù)出現(xiàn)的DNA碎裂是抗癌藥物耐藥性的驅(qū)動(dòng)因素，以及重新組裝碎裂的染色體片段所必需的DNA修復(fù)途徑，這使得能夠合理設(shè)計(jì)聯(lián)合藥物療法，防止癌癥患者產(chǎn)生耐藥性，從而改善其治療效果。”

參考資料：

1.Ofer Shoshani et al. Chromothripsis drives the evolution of gene amplification in cancer. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-03064-z.

2.How shattered chromosomes make cancer cells drug-resistant

https://medicalxpress.com/news/2020-12-shattered-chromosomes-cancer-cells-drug-resistant.html