江寧軍博士作大會報(bào)告

新藥研發(fā)現(xiàn)狀—研發(fā)產(chǎn)出率逐年下滑

縱觀全球，醫(yī)藥工業(yè)界面臨著研發(fā)產(chǎn)出率不斷下降的挑戰(zhàn)。平均每個創(chuàng)新藥物上市前的耗資已經(jīng)從2010前年的10億美金飆升至2018年的20億美金。雖然耗資不斷上升，但美國FDA批準(zhǔn)的藥物數(shù)量卻逐年下降。而且，上市新藥的預(yù)期峰值銷售額，2018年與2010年相比，已經(jīng)減半。

新藥研發(fā)產(chǎn)出率逐年下滑，投資回報(bào)明顯降低。嚴(yán)酷的現(xiàn)實(shí)迫使醫(yī)藥工業(yè)界分析原因，醞釀改革。

新藥研發(fā)產(chǎn)出率下滑的原因

企業(yè)對早期研發(fā)項(xiàng)目的篩選更加嚴(yán)格。過去十年，早期項(xiàng)目的數(shù)量大幅下跌。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2015-2017三年間的早期項(xiàng)目數(shù)量，較2009-2011三年間的早期項(xiàng)目數(shù)量減少了358個，且靶點(diǎn)及治療領(lǐng)域的集中度很高。

研發(fā)后期失敗的主要原因是缺乏在人體中的療效。數(shù)據(jù)顯示，在研發(fā)后期導(dǎo)致失敗的因素中，有效性占57%。

通過FDA快速通道獲批上市的藥物大多仍需上市后驗(yàn)證其有效性，而驗(yàn)證結(jié)果不容樂觀。

2008年-2012年間，其中15個經(jīng)由快速審評上市的藥物中，僅1個藥物在上市后臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出OS（總生存期）獲益。其余藥物中，6個在上市后試驗(yàn)中未能延長OS，8個OS獲益未知（未做上市后臨床試驗(yàn)，或OS結(jié)果未作為主要/次要臨床終點(diǎn)匯報(bào)）。

藥企的創(chuàng)新模式存在一些問題

問題一：基礎(chǔ)科學(xué)轉(zhuǎn)化到治療人類疾病中的不確定性。

在動物模型上取得的療效會讓人們對候選藥物的臨床表現(xiàn)充滿期待，然而結(jié)果常常令人失望。

我曾在一家跨國藥企研究敗血癥治療藥物。敗血癥的病理生理過程為外侵的細(xì)菌、病毒攻擊人體時(shí)，體內(nèi)產(chǎn)生的大量炎癥因子（即炎癥因子風(fēng)暴）在殺死了病毒、細(xì)菌的同時(shí)造成人體器官炎性損傷。因此我們給出抗炎治療的方案，用TNF（腫瘤壞死因子）抗體阻斷炎癥因子風(fēng)暴。臨床前試驗(yàn)中，用LPS（脂多糖）造模的小鼠出現(xiàn)全身性炎癥、多器官衰竭，血液中亦檢測出炎性指標(biāo)，整體臨床表現(xiàn)與人體接近。當(dāng)給模型小鼠注射TNF抗體后，小鼠大量存活。結(jié)果與預(yù)期一致，動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果驗(yàn)證了我們的理論。

帶著這個激動的發(fā)現(xiàn)，我們開展了一個用TNF抗體治療敗血癥病人的全球二期臨床試驗(yàn)。令人遺憾的是，臨床試驗(yàn)的結(jié)果慘敗，不僅沒有證明TNF抗體有效，而且從絕對數(shù)量上看，接受TNF抗體的患者死亡人數(shù)比接受安慰劑的患者死亡人數(shù)還稍多。

這個臨床失敗的結(jié)果充分說明我們對人體疾病的生物學(xué)理解還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。由于人體生理、疾病形成和變化的復(fù)雜性，在動物模型中發(fā)現(xiàn)的作用不一定能準(zhǔn)確預(yù)測在人體上的療效。

問題二：藥企聚焦于Me-too藥物，雖然風(fēng)險(xiǎn)低，但創(chuàng)新少。

問題三：過多聚焦在未經(jīng)驗(yàn)證的與疾病相關(guān)的人類靶點(diǎn)。

對藥物靶點(diǎn)和疾病生物學(xué)之間的關(guān)系缺乏了解。藥企的任務(wù)不是去找靶點(diǎn)，而是在找到一個靶點(diǎn)后想辦法去證明它和疾病之間的關(guān)系，然后打斷兩者之間的關(guān)系，從而改變疾病的預(yù)后。

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)助力新藥研發(fā)

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是連接實(shí)驗(yàn)室與臨床的紐帶，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的介入為藥企扭轉(zhuǎn)低研發(fā)產(chǎn)出率這個不利局面提供了思路。藥物的可轉(zhuǎn)化性是創(chuàng)新藥物成功的前提，包括五個方面：

靶點(diǎn)和疾病發(fā)生發(fā)展之間的關(guān)系一定要清楚。

藥物的作用機(jī)制驗(yàn)證（proofofmechanism）要做好。如果這個藥物需要在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生作用，那么在早期臨床前試驗(yàn)中，首先要看這個藥物能否進(jìn)入到細(xì)胞。比如多數(shù)ADC（抗體偶聯(lián)物）藥物的抗腫瘤機(jī)制是需要抗體把這個偶聯(lián)物特異性的帶入腫瘤細(xì)胞，如果ADC與腫瘤細(xì)胞結(jié)合以后不被internalization（內(nèi)化），該藥物的作用機(jī)制有問題。

盡早研發(fā)生物標(biāo)記物，以更好的預(yù)測藥物的療效和毒性。盡早開始準(zhǔn)備伴隨診斷試劑研發(fā)。

從第一天起制定個性化用藥策略。根據(jù)疾病的亞型、分期、嚴(yán)重性和藥物遺傳學(xué)分類來選擇接受治療的最佳患者人群，為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)打下基礎(chǔ)。

盡早做概念驗(yàn)證（proofofconcept）臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)藥物在所選人群中的臨床療效，從而找到最合適的人群、適應(yīng)癥和臨床試驗(yàn)終點(diǎn)，同時(shí)將臨床試驗(yàn)中的重要發(fā)現(xiàn)帶回實(shí)驗(yàn)室以推進(jìn)基礎(chǔ)科學(xué)的發(fā)展及藥物臨床研發(fā)（如理解耐藥機(jī)制，探索潛在合并用藥，拓展適應(yīng)癥等）。

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)融匯于新藥研發(fā)到臨床運(yùn)用的整個流程，銜接了傳統(tǒng)藥物開發(fā)體系中的斷層，使藥物臨床研發(fā)更有效率。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在藥物研發(fā)的不同階段助力新藥研發(fā)。

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在臨床前研究階段的應(yīng)用包括：

創(chuàng)新的臨床前研究模型，包括：臨床疾病相關(guān)的動物模型（如耐藥，或攜帶特定致癌基因的PDx模型）；體外藥理及毒理模型。

在人體組織中進(jìn)行嚴(yán)格的藥物靶點(diǎn)及作用機(jī)制驗(yàn)證?？梢越Ⅲw外類器官培養(yǎng)(organoidculture)，可以在模擬的人體器官及腫瘤微環(huán)境中進(jìn)行藥物研究。

生物標(biāo)記物的研究探索和綜合運(yùn)用，來指導(dǎo)臨床開發(fā)適應(yīng)癥及聯(lián)合用藥方案的選擇。可以通過生物信息學(xué)手段，了解生物標(biāo)志物在泛腫瘤中的表達(dá)，以探索潛在對藥物敏感的腫瘤適應(yīng)癥；或了解與之相關(guān)聯(lián)的其它生物標(biāo)志物，以探索潛在聯(lián)合用藥方案

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在臨床研究階段的應(yīng)用包括：

在人體中快速且具有成本效益的概念驗(yàn)證試驗(yàn)

探索性“0”期臨床試驗(yàn)是在臨床前研究和一期臨床試驗(yàn)之間的一個小規(guī)模人體試驗(yàn)，通過微量或短期給藥（無療效，無安全隱患劑量）來測定藥物在人體內(nèi)和靶點(diǎn)的結(jié)合及調(diào)節(jié)作用，盡早獲得人體內(nèi)藥效學(xué)和藥動學(xué)等相關(guān)的臨床藥理學(xué)數(shù)據(jù)，預(yù)測人體用藥劑量的幅度，并對藥物的潛在效果和開發(fā)成功的可能性進(jìn)行初步的評估。“0”期臨床試驗(yàn)有利于盡快淘汰無效的候選藥物，同時(shí)為進(jìn)一步改善和優(yōu)化候選物提供了靈活性。

創(chuàng)新性臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)

適應(yīng)性設(shè)計(jì)（adaptivedesign）是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的重要部分，是指在保證試驗(yàn)整體性和有效性的前提下，以前期試驗(yàn)結(jié)果為基礎(chǔ)，調(diào)整后續(xù)方案，及時(shí)更正最初方案設(shè)計(jì)中的不合理之處。適應(yīng)性設(shè)計(jì)應(yīng)用十余年，已經(jīng)逐漸成熟。

適應(yīng)性設(shè)計(jì)包含兩大類：

適應(yīng)性設(shè)計(jì)是在臨床試驗(yàn)過程中根據(jù)已拿到的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，對病人的入排標(biāo)準(zhǔn)，對病人的標(biāo)本量，有時(shí)甚至對試驗(yàn)終點(diǎn)進(jìn)行調(diào)整，其目的是不要等到最后一天打開數(shù)據(jù)時(shí)才發(fā)現(xiàn)需要早做調(diào)整。任何臨床試驗(yàn)中發(fā)生比較大的改變，都應(yīng)該與監(jiān)管部門及時(shí)地溝通，針對適應(yīng)性設(shè)計(jì)不斷探討，達(dá)成共識。

適應(yīng)性設(shè)計(jì)要求前瞻性的可變動性的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)之初就計(jì)劃好，如果出現(xiàn)什么樣的數(shù)據(jù)，那么下一步該怎么做。這樣能夠無縫銜接I期、II期和III期臨床試驗(yàn)，從而節(jié)省大量的時(shí)間。

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)要想更好地助力新藥研發(fā)，還有兩個方面亟待加強(qiáng)：

加強(qiáng)人群流行病學(xué)的研究，尤其是攜帶特定致癌基因突變的癌癥患者人群?，F(xiàn)有的自然發(fā)病率和患病率大部分僅為估值，同時(shí)也缺乏嚴(yán)格的流行病監(jiān)測系統(tǒng)。在臨床上對試驗(yàn)患者的監(jiān)控不足，而對患者用藥后的副作用的追蹤是非常重要的。

加強(qiáng)臨床科學(xué)家（MD，PhD）的培養(yǎng)。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)需要具有藥物研發(fā)整體思維和轉(zhuǎn)化思維的人才，既懂臨床研發(fā)，又了解藥物作用機(jī)制。重點(diǎn)培養(yǎng)這方面的高級人才能夠更加順暢地聯(lián)系基礎(chǔ)研究與臨床開發(fā)，提高藥物研發(fā)的成功率。目前國內(nèi)尚缺乏一個系統(tǒng)的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)高級人才培養(yǎng)體系。

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的經(jīng)典范例

“BenchtoBedside”的轉(zhuǎn)化：生物標(biāo)記物的重要作用

第一個范例是從實(shí)驗(yàn)室到臨床轉(zhuǎn)化的優(yōu)秀范例，是吳一龍教授團(tuán)隊(duì)在肺癌靶向治療臨床研究中取得的里程碑式的成就。

早在上世紀(jì)八十年代后期就有大量證據(jù)證實(shí)EGFR與腫瘤進(jìn)展相關(guān)，九十年代阿斯利康發(fā)現(xiàn)新型EGFR-TKI（絡(luò)氨酸激酶抑制劑）吉非替尼（易瑞沙）。然后開展了吉非替尼治療肺癌的臨床試驗(yàn)，2003年，吉非替尼因在化療失敗后的非小細(xì)胞肺癌中顯示出良好的客觀緩解率(ORR)而獲得FDA加速批準(zhǔn)。然而，隨后的III期臨床試驗(yàn)（ISEL研究）顯示雖然吉非替尼可以顯著提升ORR，但無法延長病人的總生存期，F(xiàn)DA也因此于2005年撤回批準(zhǔn)，但對患者進(jìn)行亞組分析后發(fā)現(xiàn)亞洲女性不吸煙的患者獲益顯著。

吳一龍教授團(tuán)隊(duì)做了大量的肺癌患者基因突變的遺傳流行病學(xué)研究，果然發(fā)現(xiàn)EGFR基因突變在亞洲人、女性、非吸煙、腺癌中比例很高。吳教授領(lǐng)導(dǎo)了IPASS（IressaPan-AsiaStudy，易瑞沙泛亞洲研究），明確了EGFR基因突變是指導(dǎo)EGFR-TKI臨床使用的最重要的生物標(biāo)記物，其研究成果于2009年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。這一研究震動肺癌研究學(xué)界，國際肺癌研究協(xié)會前主席特別撰文稱該研究是“肺癌研究史上堪稱里程碑式研究之一，建立了EGFR基因突變型肺癌的治療新標(biāo)準(zhǔn)”。

IPASS研究開啟了肺癌靶向治療的新篇章，也凸顯了生物標(biāo)記物在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)里的重要作用。

“BedsidetoBench”的轉(zhuǎn)化：在實(shí)驗(yàn)室中解決臨床問題

靶向蛋白酶PCSK9的降膽固醇藥的成功上市是一個從臨床轉(zhuǎn)化到實(shí)驗(yàn)室，再通過實(shí)驗(yàn)室轉(zhuǎn)化到臨床的非常優(yōu)秀的范例。

2003年，研究者在2個患有家族性高膽固醇血癥的法國家庭中發(fā)現(xiàn)了編碼PCSK9基因的獲得性功能性突變。隨后，美國的研究發(fā)現(xiàn)低密度脂蛋白膽固醇的濃度和冠心病的發(fā)病率在帶有編碼PCSK9基因的失去功能性突變的美籍非裔人群中明顯較低。這兩項(xiàng)臨床研究提示PCSK9在膽固醇代謝中的重要調(diào)控作用。

這個臨床觀察迅速轉(zhuǎn)化為實(shí)驗(yàn)室科學(xué)家們的研究方向。科學(xué)家們對PCSK9的功能進(jìn)行了動物水平的臨床前驗(yàn)證。2005年與2006年的遺傳流行病學(xué)基因組關(guān)聯(lián)研究的轉(zhuǎn)化驗(yàn)證進(jìn)一步證明了PCSK9在人體內(nèi)與膽固醇代謝以及與心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)相聯(lián)系。2009年，以PCSK9作為靶點(diǎn)的單克隆抗體藥物臨床前研究獲得成功，最后用于臨床試驗(yàn)。2015年，安進(jìn)和賽諾菲的PCSK9抑制劑同時(shí)上市。

PCSK9抑制劑從發(fā)現(xiàn)臨床現(xiàn)象，到實(shí)驗(yàn)室科學(xué)家們的研究成果，再重新回到臨床治療患者，前后經(jīng)歷了10年的轉(zhuǎn)化歷程。隨著轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的持續(xù)發(fā)展，“BedsidetoBench”的應(yīng)用也更加多樣，通過檢測臨床試驗(yàn)中采集腫瘤樣本的生物標(biāo)志物，可以進(jìn)一步理解腫瘤耐藥機(jī)制，探索針對耐藥機(jī)制的下一代藥物研發(fā)及潛在的聯(lián)合治療方案等。

藥企積極建設(shè)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的能力

藥品研發(fā)企業(yè)非常積極地建設(shè)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的能力?；帢I(yè)的蘇州轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心在做兩件事。第一、對于疾病生物學(xué)明確的靶點(diǎn)，基石和很多的科學(xué)家進(jìn)行合作，進(jìn)行轉(zhuǎn)化研究。第二、對已上市的產(chǎn)品或者正在臨床試驗(yàn)中的產(chǎn)品進(jìn)行一些差異化的轉(zhuǎn)化研究。

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)實(shí)現(xiàn)了精準(zhǔn)治療的可能

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)通過對生物標(biāo)記物的研究，使得精準(zhǔn)治療能找到準(zhǔn)確的患者（尤其是腫瘤患者），能夠在準(zhǔn)確的時(shí)間、給準(zhǔn)確的人群以準(zhǔn)確的劑量、準(zhǔn)確的治療。精準(zhǔn)治療的效果確實(shí)非常好。此外，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)還可以通過臨床前模型和病人腫瘤樣本縱向分析鑒別耐藥機(jī)理，從而找到方法規(guī)避耐藥性，助力解決精準(zhǔn)治療中的這一關(guān)鍵問題。

我們相信隨著中國的診斷研究不斷的發(fā)展、不斷的深化，會把更多的病人找出來，讓更多的患者獲益。

基石藥業(yè)國內(nèi)領(lǐng)先的精準(zhǔn)治療產(chǎn)品管線

腫瘤驅(qū)動基因抑制劑：這類抑制劑的生物標(biāo)記物與靶點(diǎn)相同，包括靶向RET、PDGFR、IDH1的抑制劑。

復(fù)雜生物機(jī)制調(diào)節(jié)劑：這類藥物的生物標(biāo)記物與藥物靶點(diǎn)不一定等同，但是與靶點(diǎn)所在的信號通路相關(guān)。例如：靶向FGFR4的Fisogatinib，生物標(biāo)記物是其配體FGF19的表達(dá)。

抗體偶聯(lián)物：抗體ADC也是通過抗體找到表達(dá)抗原比較多的腫瘤，也是一種精準(zhǔn)治療。

結(jié)語

借力轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)能夠提升新藥研發(fā)的醫(yī)學(xué)價(jià)值。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)急患者所需，提升產(chǎn)品特有的醫(yī)學(xué)價(jià)值，從而提升新藥的峰值銷售額。這部分目標(biāo)為提升50%。

借力轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)能夠提高新藥研發(fā)企業(yè)的運(yùn)營效率。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)能夠幫助藥企縮短從藥靶的發(fā)現(xiàn)到獲批上市的時(shí)間，以及減少投資。這部分目標(biāo)為效率提高25%。

借力轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)能夠提升新藥研發(fā)的科學(xué)性，提高從藥靶的發(fā)現(xiàn)到獲批上市的成功率。這部分的目標(biāo)為成功率從1.0%提高至1.5%；失敗率從99%降低至98.5%。這將是非常了不起的成績。

因此，借力轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)將顯著提高新藥研發(fā)產(chǎn)出率，改善投資回報(bào)率。我們期望一塊錢的投資，能夠換來遠(yuǎn)高于一塊錢的回報(bào)，從而持續(xù)的支持藥企不斷創(chuàng)新，為患者帶來變革性的藥物。