2019年底，一段醫(yī)保談判“靈魂砍價”視頻在互聯(lián)網(wǎng)上火了，那段網(wǎng)傳視頻中被砍價的藥物是達格列凈，是一款治療糖尿病的SGLT-2抑制劑藥物。前段時間，恩格列凈化合物專利被國內(nèi)五大知名藥企聯(lián)合無效的新聞也在行業(yè)內(nèi)廣為流傳。借此“列凈類”藥物也再次引起廣泛的關注和討論。
恩格列凈在糖尿病治療藥物中是什么地位，為何能引得國內(nèi)五大制藥巨頭聯(lián)手無效專利，背后的市場有多大？
原研勃林格殷格翰對于恩格列凈化合物專利的布局是怎么樣的，國內(nèi)企業(yè)又是如何一步一步的成功無效掉保護壁壘較高的核心化合物專利？
本文將圍繞上述問題對SGLT-2抑制劑品種與市場以及恩格列凈專利布局與無效展開分析。
“列凈”類降糖藥全球上市品種盤點
列凈類”降糖藥即為SGLT-2抑制劑類降糖藥。SGLT-2是一種鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-2，它幾乎只分布于近端腎小管，主要的作用是使腎小管中的葡萄糖重吸收入血，而SGLT-2抑制劑的作用就在于降低腎小管重吸收葡萄糖的能力，使得經(jīng)腎小球濾過之后進入尿液的葡萄糖排出體外，從而降低血液中葡萄糖的濃度，達到降低血糖的目的。
（圖片摘自網(wǎng)頁)
SGLT-2抑制劑是一種近年來新型口服降糖藥的后起之秀，目前全球共批準7個品種上市（不包含復方制劑），其中國內(nèi)上市3個，如下圖所示：
恩格列凈有望成為最暢銷SGLT-2抑制劑，市場前景巨大
糖尿病是全球普遍流行的慢性疾病之一，據(jù)統(tǒng)計，目前全球約有4.63億人患有糖尿病。我國糖尿病人數(shù)高達1.14億，患病率近年維持在11%左右。據(jù)米內(nèi)網(wǎng)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2019年中國城市公立醫(yī)院終端糖尿病治療藥物市場規(guī)模約270億元（渠道格局占比47.19%），測算全國醫(yī)院市場規(guī)模高達572億元。
恩格列凈憑借顯著的降糖效果以及心血管獲益，自上市以來，銷售額一路上漲。據(jù)原研公司2019年財報顯示，恩格列凈2019年的全球銷售額達到21.52歐元。據(jù)cortellis預測，恩格列凈2025年的全球銷售額預計將達31.98億美元，有望成為全球最暢銷的SGLT-2抑制劑，同時也是全球第三大暢銷的降糖藥物。
恩格列凈化合物專利原研布局與無效理由分析
國內(nèi)五大知名藥企先后對恩格列凈的化合物專利發(fā)起無效挑戰(zhàn)，最終實現(xiàn)恩格列凈的化合物專利被全部無效，成功突破恩格列凈核心化合物專利的壁壘，市場獲益未來可期。
下文通過分析恩格列凈化合物專利布局以及化合物專利無效理由，以期給同行在專利布局和專利分析上一些啟示和借鑒。
a 恩格列凈國內(nèi)化合物專利原研布局分析
原研公司勃林格殷格翰國內(nèi)布局了多個恩格列凈的化合物專利，其中有3個被授予專利權，分別為分案CN103467423B (ZL201310368328.4)、分案CN103435581B (ZL201310379906.4)、分案CN103450129B (ZL201310414119.9）。上述專利的保護內(nèi)容分析解讀：
?分案1：617A權1要求保護涵蓋恩格列凈在內(nèi)結構通式化合物，涉及保護化合物范圍遠大于分案423B，從權2化學通用名形式具體保護16種化合物（包含恩格列凈）；
?分案2：423B權1保護涵蓋恩格列凈在內(nèi)結構通式化合物，保護范圍大于分案581和129，從權2保護制備路線；
?分案3：581B權1保護恩格列凈的具體結構及其藥用鹽，從權2保護制備路線；
?分案4：129B權1通過化學通用名的形式保護恩格列凈及其藥用鹽，從權3-7對藥物組合物、用途進一步做了限定；
以上均為恩格列凈的化合物專利，但撰寫的形式不同，涉及的保護的范圍亦不同，其中原案141A（馬庫什結構通式）＞617A（馬庫什結構通式）＞423B（結構通式）＞129B（通用名形式具體化合物恩格列凈）和581B（結構式具體化合物恩格列凈）。
但上述專利先后均被國內(nèi)企業(yè)以個人名義進行了部分無效，部分無效后的專利只保護制備方法，不再保護恩格列凈化合物和用途，如下所示：
2005.3.11
原案CN1930141（A）申請，結構通式化合物，被撤回失效
2012.12.05
遞交分案1CN103030617 (A)申請，結構通式化合物，被撤回失效
2013.8.22
遞交分案2CN103467423 (B)申請，結構通式化合物，授權后被部分無效
2013.8.28
遞交分案3CN103435581 (B)申請，具體的恩格列凈化合物，授權后被部分無效
2013.9.12
遞交分案4CN103450129 (B）申請，具體結構化合物，授權后被部分無效后又被全部無效
b恩格列凈化合物專利（專利2-4）無效理由分析
國內(nèi)授權的化合物專利2-4均遭遇國內(nèi)企業(yè)無效挑戰(zhàn)
? 分案2：423B，無效請求人為個體，最終結果為權1和3無效，權2維持有效。部分無效后的
分案423B只保護制備方法。
? 權1被無效理由：與已公開化合物母核結構相同，且無活性實驗數(shù)據(jù)。不符合專利第22條第3款
創(chuàng)造性的規(guī)定。
分案2（423B）無效基于的主要理由是不符合專利第22條第3款創(chuàng)造性的規(guī)定，采用的證據(jù)為CN1407990A，該專利中公開了一種具有SGLT-2抑制活性的式I結構吡喃葡萄糖取代的苯衍生物，并且具體公開了實施例12的化合物。此外，證據(jù)1還公開了上述化合物為在腸和腎中的鈉依賴型葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白SGLT-2的抑制劑。
? 合議組結論1：基于證據(jù)990A，本領域技術人員能夠明確在母核結構不變的情況下，可以對該化合物末端取代基進行多種基團常規(guī)的變換，而且變換后的化合物應當具有大體相當?shù)幕钚运?。在此基礎上，本領域技術人員在證據(jù)1已經(jīng)公開式I化合物以及實施例12的化合物的基礎上，為了獲得結構類似、活性相當?shù)奶娲衔铮袆訖C根據(jù)證據(jù)1的通式化合物公開的內(nèi)容在R3和R4末端位置使用本領域常見基團四氫呋喃基進行替換，這屬于常規(guī)的結構修飾，是本領域技術人員解決獲得替代化合物這一技術問題的常規(guī)技術手段。
分案申請423B說明書中并沒有給出相應的活性試驗數(shù)據(jù)證明所述化合物具有SGLT2的選擇抑制性，說明書第23-24頁中有關于SGLT2分析方法，但并沒有給出具體化合物的活性實驗數(shù)據(jù)，也沒有具體化合物對于SGLT1抑制的活性試驗數(shù)據(jù)，僅提到本發(fā)明的通式I化合物，可以例如具有低于1000nM的EC50 一值，特別是低于200nM，最優(yōu)選低于50nM。
? 合議組結論2：在閱讀本專利說明書內(nèi)容后，本領域技術人員僅能夠意識到本專利的化合物具有一般的SGLT-2的抑制活性，而不會確信其具有超出現(xiàn)有技術常規(guī)水平的SGLT-2抑制活性，更不會確信其在具有顯著地SGLT-2抑制活性的基礎上不具有SGLT-1的抑制活性等其他預料不到的技術效果。
主要基于上述兩點，分案423B的權1被宣告無效。
? 權3被無效理由：與已公開化合物母核結構相同，取代基不同屬于合理替代。不符合專利第22條第3款創(chuàng)造性的規(guī)定。
權利要求3中化合物R1、R2、R2a為限定的氫、氯或者甲基，而證據(jù)1的權利要求1中公開R1、R2、R2a獨立為氫、OH、OR5a、烷基，R3和R4獨立為氫、OH、O芳基、OR5a。
權利要求3中的化合物R3或者R4基團為四氫呋喃基而證據(jù)1化合物為多種取代基。
? 合議組結論：本領域技術人員在證據(jù)1的基礎上采用其他取代基進行替換獲得本專利權利要求3的技術方案是顯而易見的。并且，沒有證據(jù)證明該中間體化合物進一步解決了其他技術問題。
? 分案3：581B，無效請求人為個體，最終結果為權1無效，權2維持有效。部分無效后的分案581B只保護制備方法，不再保護恩格列凈的化合物。本專利的權利要求1被無效的理由同分案423B。
? 分案4：129B歷經(jīng)兩次無效訴訟，第一次于2017.8.15國知局作出決定權1-6無效，權7-9維持有效；第二次于2020.8.27國知局作出決定，權7-9無效。目前，分案129B權利要求均被無效。
? 權1-6被無效的理由和依據(jù)基本同上述分案申請的423B。
?權7-9被無效的理由主要基于本專利說明書中并未公開任何涉及對于該用途的直接效果實驗以及效果實驗數(shù)據(jù)。因而，在先決定中認定權利要求1-2的化合物相對于證據(jù)990A不具備創(chuàng)造性而宣告無效的基礎上，權利要求7相對于證據(jù)990A也不具備創(chuàng)造性，不符合專利法第22條第3款的規(guī)定。
? 權利要求8請求保護權利要求1-2中任一項的化合物或生理上可接受的鹽在制備用于抑制鈉依賴型葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白SGLT-2的藥物組合物中的用途。證據(jù)990A引用部分同時也公開了式I化合物具有作為發(fā)現(xiàn)于哺乳動物的腸道和腎中鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（SGLT-2）抑制劑的活性，基于上述相同理由，該權利要求也不具備專利法第22條第3款規(guī)定的創(chuàng)造性。
? 權利要求9請求保護權利要求1-2中任一項的化合物或生理上可接受的鹽在制備用于抑制胰β細胞退化與/或改善與/或恢復胰β細胞功能性的藥物組合物中的用途。證據(jù)990A除了上述公開內(nèi)容外，證據(jù)990A背景部分還記載“本領域已知SGLT-2抑制劑可通過控制血漿葡糖糖水平，進而改善β細胞衰退”（證據(jù)1說明書第1頁第2段）?？梢?，本領域技術人員能夠預期類似化合物屬于SGLT-2抑制劑因而具有抑制胰β細胞退化、調(diào)節(jié)其功能的用途。據(jù)此，該權利要求保護的技術方案與證據(jù)990A的區(qū)別在于化合物的結構差異?；谝陨蠙嗬蟮脑u述，在證據(jù)990A已經(jīng)公開了結構類似的結構1化合物（實施例12）屬于SGLT-2抑制劑的情況下，能夠預期該化合物作為SGLT-2抑制劑從而具有抑制胰β細胞退化、調(diào)節(jié)其功能的用途。并且，本專利說明書中并未公開任何涉及對于該用途的直接效果實驗以及效果實驗數(shù)據(jù)。因而，在在先決定宣告權利要求1-2的化合物無效的基礎上，權利要求9相對于證據(jù)990A也不具備創(chuàng)造性，不符合專利法第22條第3款的規(guī)定。
恩格列凈化合物專利無效案例的啟示
勃林格殷格翰主張恩格列凈的化合物專利達到了申請日前現(xiàn)有技術無法預期的顯著技術效果，但并沒有在說明書中公開化合物的直接效果試驗數(shù)據(jù)，此外，專利權人提供的實驗記錄中記載的效果差于類似化合物即證據(jù)990A中實施例12中的化合物，導致恩格列凈化合物專利保護的化合物與現(xiàn)有技術相比，不具備預料不到的技術效果，不具備創(chuàng)造性，這也是導致恩格列凈化合物專利被無效的重要因素之一。
由恩格列凈化合物專利無效案例可知，醫(yī)藥領域?qū)＠膭?chuàng)造性判斷至關重要。根據(jù)專利法第22條第3款的規(guī)定，創(chuàng)造性，是指同申請日以前已有的技術相比，該發(fā)明有突出的實質(zhì)性特點和顯著的進步。我國《專利審查指南》第二部分第四章規(guī)定，發(fā)明取得了預料不到的技術效果，是指發(fā)明同現(xiàn)有技術相比，其技術效果產(chǎn)生“質(zhì)” 的變化，具有新的性能；或者產(chǎn)生“量” 的變化， 超出人們預期的想象。這種“質(zhì)” 的或者“量” 的變化，對所屬技術領域的技術人員來說，事先無法預測或者推理出來。具有預料不到的技術效果，是具備創(chuàng)造性充分但不必要條件。本案例的另一個啟示是預料不到的技術效果需要證明，而不是說明。恩格列凈化合物專利說明書中僅“斷言式”描述恩格列凈具有選擇性SGLT2的抑制活性，但沒有記載相關的試驗數(shù)據(jù)來證明。
小結
恩格列凈降糖療效確切，市場前景巨大，是國內(nèi)企業(yè)爭相仿制的品種。目前，國內(nèi)已有江蘇豪森、四川科倫2家企業(yè)分別于2020.7.29和2020.8.12獲得恩格列凈片的生產(chǎn)批件。此外，江蘇奧賽康、江蘇萬邦生化、正大天晴按新4類申報中，預測即將獲批上市。恩格列凈化合物專利的成功無效，為國內(nèi)藥企仿制上市本品掃清了專利壁壘，預測會有更多的企業(yè)進入本品的仿制競爭賽道，也預示著恩格列凈在中國市場的競爭才剛剛開始。
關于我們：
綜合信息部由20名成員組成，其中總監(jiān)1名、經(jīng)理2名、主管1名、高級藥理專員1名、藥理專員15名，均來自北京大學、中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院等國內(nèi)外知名院校。綜合信息部主要負責公司的國際/國內(nèi)項目立項、品種市場信息支持、公司知識產(chǎn)權維護及撰寫臨床/藥理相關申報材料，為公司研發(fā)提供信息保障。
部門下設5個中心，其中仿創(chuàng)藥立項策略中心主要負責仿制藥、創(chuàng)新藥品種立項；臨床&藥理中心負責相關申報材料撰寫；知識產(chǎn)權中心負責公司知識產(chǎn)權維護；大數(shù)據(jù)分析中心負責國內(nèi)外品種信息分析、企業(yè)產(chǎn)品管線規(guī)劃及戰(zhàn)略合作伙伴個性化信息支持；國際新產(chǎn)品策略中心關注國際原料藥、裝置、制劑品種信息，提供中美、中歐雙報立項信息。
110102000668（1）號