然而，隨著新型降糖藥在心腎保護(hù)方面表現(xiàn)出顯著獲益，以及歐美最新指南對(duì)新型降糖藥的力推，新的爭(zhēng)議浮現(xiàn)：考慮到心腎獲益，二甲雙胍是否仍然是最佳一線藥物選擇？

在最新一期《柳葉刀》中，來(lái)自英國(guó)萊斯特大學(xué)（University of Leicester）的團(tuán)隊(duì)對(duì)這一問(wèn)題進(jìn)行了探討。

截圖來(lái)源：The Lancet

歐美指南推薦

基于過(guò)去5年發(fā)表的幾項(xiàng)心血管結(jié)局試驗(yàn)結(jié)果，2019年，歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）指南建議，心血管風(fēng)險(xiǎn)高或非常高的2型糖尿病患者，應(yīng)接受SGLT-2抑制劑或GLP-1受體激動(dòng)劑，無(wú)論患者是否接受過(guò)既往治療或者已經(jīng)在服用二甲雙胍。

與美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）和歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)（EASD）的2018年共識(shí)報(bào)告一致，ESC指南強(qiáng)調(diào)在治療決策中應(yīng)優(yōu)先考慮心血管獲益，而SGLT2抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑的證據(jù)比二甲雙胍更有力。

2019年更新的ADA/EASD共識(shí)報(bào)告也進(jìn)一步建議，SGLT2抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑可降低高危人群的心血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)和慢性腎病風(fēng)險(xiǎn)，而無(wú)需考慮患者目前的血糖水平和控制目標(biāo)。不同于此前建議——只有當(dāng)患者在一線二甲雙胍和生活方式干預(yù)下，HbA1c仍然未達(dá)標(biāo)時(shí)，才推薦使用其他藥物，2019年這一推薦擴(kuò)大了新型降糖藥使用范圍，也推進(jìn)了治療模式改變。

謹(jǐn)慎解讀二甲雙胍與新型降糖藥的試驗(yàn)結(jié)果

然而，支持這些指南建議的大型心血管結(jié)局試驗(yàn)中，大多受試者在研究基線時(shí)至少服用過(guò)一種降糖藥。對(duì)于未經(jīng)治療的患者，SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動(dòng)劑的心血管益處仍然不確定，也很難與二甲雙胍一線治療的心血管獲益證據(jù)進(jìn)行比較。

但也有部分研究的亞組分析發(fā)現(xiàn)，在服用二甲雙胍的患者中，SGLT2抑制劑的療效有所降低，但不同藥物和不同結(jié)局指標(biāo)的發(fā)現(xiàn)并不一致。

例如，在EMPA-REG OUTCOME試驗(yàn)中，無(wú)論患者在基線時(shí)是否服用二甲雙胍，恩格列凈（empagliflozin）降低心衰住院風(fēng)險(xiǎn)的幅度一致；但在未服用二甲雙胍的患者中，恩格列凈的腎臟保護(hù)作用更明顯。在CANVAS試驗(yàn)中，卡格列凈（canagliflozin）對(duì)未服用二甲雙胍者的心衰預(yù)防效果更好，但無(wú)論是否服用二甲雙胍，腎臟保護(hù)作用相似。

對(duì)于這些結(jié)果，作者團(tuán)隊(duì)建議謹(jǐn)慎解讀。這些試驗(yàn)主要是為了驗(yàn)證SGLT2抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)心血管和腎臟的保護(hù)作用，而關(guān)于二甲雙胍?guī)?lái)的差異，通常缺乏統(tǒng)計(jì)效力。比如缺乏二甲雙胍參與相互作用的證據(jù)；基線未服用二甲雙胍，未必等于沒(méi)有接受過(guò)治療；可能還有糖尿病病程、合并癥病史等二甲雙胍以外的因素起到影響。因此，上述發(fā)現(xiàn)“應(yīng)視為探索性分析，最多只能產(chǎn)生假設(shè)”。

而如果想厘清二甲雙胍是否是降低SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動(dòng)劑療效的原因，那么在試驗(yàn)設(shè)計(jì)上需要更嚴(yán)格，比如采用析因設(shè)計(jì)。而迄今發(fā)表的針對(duì)2型糖尿病的大型心血管/腎臟研究結(jié)果都缺乏這樣的統(tǒng)計(jì)分析。針對(duì)性的事后分析也許能帶來(lái)有價(jià)值的信息。

2型糖尿病最佳一線治療，仍需更多證據(jù)

作者團(tuán)隊(duì)指出，新型降糖藥在降低2型糖尿病患者的心血管和腎病風(fēng)險(xiǎn)方面，已經(jīng)積累了重要證據(jù)，但要證明2型糖尿病最佳一線治療，現(xiàn)有的大型研究證據(jù)還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。

理想情況下，將二甲雙胍與SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動(dòng)劑作為一線藥物進(jìn)行比較的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)將有助于回答這個(gè)問(wèn)題。同時(shí)，藥物成本和長(zhǎng)期安全性也是臨床決策的重要部分，而我們知道，二甲雙胍在這兩點(diǎn)上，顯然不乏優(yōu)勢(shì)。當(dāng)然，在已有心血管疾病的患者中，SGLT2抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑的應(yīng)用是沒(méi)有爭(zhēng)議的。

參考資料

[1] Francesco Zaccardi, et al., (2020). First-line treatment for type 2 diabetes: is it too early to abandon metformin?. The Lancet, DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32523-X

[2] 中國(guó)2型糖尿病防治指南（2017年版）