前言
起始原料（Starting material）是構(gòu)成API 結(jié)構(gòu)的重要結(jié)構(gòu)組成部分的一種原料、中間體或API。它可以是已上市的商品、以合同或商業(yè)協(xié)議方式購自一家或多家供應(yīng)商的產(chǎn)品，或是企業(yè)自己生產(chǎn)的物質(zhì)。根據(jù)國內(nèi)外GMP要求，起始原料作為GMP監(jiān)控的起點(diǎn)，需要接受國內(nèi)外官方機(jī)構(gòu)的監(jiān)督檢查。
依據(jù)ICH Q11起始原料選擇依據(jù)，起始原料的選擇依據(jù)以下幾條：
1）原料A和B為原料藥API構(gòu)成具有療效的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)片段。
2）原料A和B/中間體C/D質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均已建立，相關(guān)雜質(zhì)（有機(jī)雜質(zhì)，致突變雜質(zhì)，殘留溶劑和元素雜質(zhì)）控制，確保上述雜質(zhì)經(jīng)過后續(xù)生產(chǎn)工藝可以有效去除，殘留符合相關(guān)ICH指導(dǎo)原則限度。
3）原料藥API中相關(guān)藥典規(guī)定的雜質(zhì)在制備中間體C和中間體D中產(chǎn)生并且進(jìn)行控制，確保生產(chǎn)的原料藥符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)要求。
4）原料藥申報(bào)路線與原研廠家路線一致，或甚至更長（若適用）。
5）對于外購物料A和B，進(jìn)行供應(yīng)商審計(jì)和資質(zhì)確認(rèn)，簽訂質(zhì)量協(xié)議，要求對原料質(zhì)量可能產(chǎn)生影響的任何變更及時(shí)通知藥品企業(yè)。
我們根據(jù)供應(yīng)商提供的起始原料的合成工藝，對其中可能存在的有機(jī)雜質(zhì)進(jìn)行了理論分析。可能存在的有機(jī)雜質(zhì)有：
我們開發(fā)有關(guān)物質(zhì)相關(guān)方法檢測上述有機(jī)雜質(zhì)，雜質(zhì)控制策略如下：
3.起始原料控制策略-致突變雜質(zhì)
根據(jù)生產(chǎn)工藝和警示結(jié)構(gòu)，確定產(chǎn)生致突變雜質(zhì)，并依據(jù)ICH M7進(jìn)行如下分類，確定相應(yīng)的控制限度。
關(guān)注隊(duì)列（比一般致突變性還毒）
已確定的某些結(jié)構(gòu)基團(tuán)具有較高的致癌性，即使攝入量低于TTC水平，理論上仍會具有高致癌風(fēng)險(xiǎn)，這類高效致癌性致突變致癌物，被稱為關(guān)注隊(duì)列，其中包括
黃曲霉毒素類，N-亞硝基化合物，烷基-氧化偶氮基化合物
致突變雜質(zhì)
我們開發(fā)致突變雜質(zhì)相關(guān)方法檢測上述致突變雜質(zhì)，雜質(zhì)控制策略如下：
根據(jù)起始原料合成工藝、終產(chǎn)品合成工藝，ICH Q3C，確定控制策略如下：
根據(jù)起始原料合成工藝，如果僅使用鈉鹽，鉀鹽，采用熾灼殘?jiān)M(jìn)行控制；如果使用特殊元素雜質(zhì)，需要根據(jù)ICH Q3D進(jìn)行元素雜質(zhì)控制:
元素雜質(zhì)（僅針對口服固體原料藥）
根據(jù)起始原料合成工藝、終產(chǎn)品合成工藝，根據(jù)ICH Q3D，確定控制策略：
至少包含外觀，鑒別，比旋度（若有手性），有關(guān)物質(zhì)（特定雜質(zhì)，任意單雜和總雜），致突變雜質(zhì)（若有），殘留溶劑（二類溶劑，若有），干燥失重（控制三類溶劑，若有），熾灼殘?jiān)o機(jī)雜質(zhì)控制）和含量。
起始原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（藍(lán)色必有項(xiàng)目）
藍(lán)色字體，標(biāo)準(zhǔn)中必須包含項(xiàng)目，黑色字體根據(jù)實(shí)際檢測結(jié)構(gòu)確定是否增訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
藍(lán)色字體，標(biāo)準(zhǔn)中必須包含項(xiàng)目，黑色字體根據(jù)實(shí)際檢測結(jié)構(gòu)確定是否增訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
溫馨提示：
根據(jù)國內(nèi)法規(guī)，要求對起始原料進(jìn)行供應(yīng)商審計(jì)，提交審計(jì)報(bào)告。
起始物料供應(yīng)商審計(jì)目的，可以幫助藥品生產(chǎn)企業(yè)確認(rèn)以下內(nèi)容，降低注冊風(fēng)險(xiǎn)：
1.確定供應(yīng)商提供合成路線是真實(shí)的，完整的，質(zhì)量研究工作沒有遺漏
2.現(xiàn)場查看供應(yīng)商生產(chǎn)情況和質(zhì)量情況，關(guān)注持續(xù)供貨能力。
3.現(xiàn)場簽訂質(zhì)量協(xié)議，明確說明，如果工藝變更，需要提前通知
4.現(xiàn)場獲得相關(guān)ISO/GMP證書（若有），相關(guān)TSE/BSE聲明，OVI聲明（殘留溶劑聲明），元素雜質(zhì)聲明等。
參考文獻(xiàn)：
ICH Q7 活性藥物成分（API）的GMP指南
ICH Q3A 新原料藥中雜質(zhì)
ICH Q3C 殘留溶劑的指導(dǎo)原則
ICH Q3D 元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則
ICH Q11 原料藥開發(fā)和生產(chǎn)
80號文化學(xué)藥品新注冊分類申報(bào)資料要求
-END-
關(guān)于我們：
原料藥研究事業(yè)部現(xiàn)有研發(fā)人員近百人，近80%為碩士或博士學(xué)歷。由具有10年以上國內(nèi)外項(xiàng)目管理、藥品開發(fā)、生產(chǎn)轉(zhuǎn)化、注冊申報(bào)經(jīng)驗(yàn)人員作為主要研究和管理者，形成具有集產(chǎn)品立項(xiàng)、高端中間體、工藝開發(fā)、質(zhì)量全面研究、產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)移、中美雙報(bào)、單制劑原料藥評價(jià)于一體的原料藥全產(chǎn)業(yè)鏈構(gòu)架。
事業(yè)部由6大中心組成，分別是工藝研發(fā)中心、產(chǎn)業(yè)化中心、質(zhì)控中心、雜質(zhì)中心、注冊中心和技術(shù)服務(wù)中心。工藝研發(fā)中心主要包含抗生素研發(fā)平臺、創(chuàng)新工藝研發(fā)平臺、復(fù)雜藥物分析研發(fā)平臺、結(jié)晶研發(fā)平臺和原料藥粉體學(xué)研究平臺。產(chǎn)業(yè)化中心主要包含起始原料、API資質(zhì)控制平臺、工藝驗(yàn)證、技術(shù)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)控制平臺。質(zhì)控中心主要包含方法學(xué)建立和驗(yàn)證平臺、雜質(zhì)研究技術(shù)包服務(wù)平臺。雜質(zhì)中心主要包括雜質(zhì)制備、MS檢測和公共對照品控制等。注冊中心注冊經(jīng)驗(yàn)豐富，可以承接中美雙報(bào)。技術(shù)服務(wù)中心服務(wù)于立項(xiàng)、市場、制劑、采購部等與原料相關(guān)的技術(shù)支持。
新領(lǐng)先醫(yī)藥原料藥事業(yè)部可以助力廣大業(yè)內(nèi)中間體生產(chǎn)商實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)升級為原料藥供應(yīng)商、助力制藥企業(yè)快速確定起始原料供應(yīng)商、快速完成研發(fā)、轉(zhuǎn)移、注冊申報(bào)，獲得生產(chǎn)批件。
110102000668（1）號