口服固體常釋制劑研發(fā)工藝技術(shù)要點(diǎn)解析（上）
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背景
目前，在全球制藥產(chǎn)業(yè)鏈結(jié)構(gòu)中，創(chuàng)新藥一直是醫(yī)藥企業(yè)發(fā)展的主角，但不可否認(rèn)，仿制藥是世界需求的主體，也是我國目前生產(chǎn)的主要方向及臨床用藥的主體，仿制藥的質(zhì)量與公眾用藥的安全性和有效性息息相關(guān)。截至2020年，我國有17萬個(gè)藥品批準(zhǔn)證明文件，其中包括化學(xué)藥批文10.7萬個(gè)。目前我國超過5000家制藥企業(yè)，生產(chǎn)的藥品95％以上是仿制藥，是一個(gè)名副其實(shí)的仿制藥大國。
近年來，為了提高國產(chǎn)仿制藥的質(zhì)量，促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的結(jié)構(gòu)調(diào)整和升級，我國政府已經(jīng)出臺了一系列的政策來推進(jìn)仿制藥質(zhì)量與療效的一致性評價(jià)順利開展。在仿制藥開發(fā)及一致性評價(jià)研究過程中，有幾個(gè)口服固體常釋制劑研發(fā)工藝技術(shù)要點(diǎn)想和大家分享下，以期將這項(xiàng)工作做好，不足之處，歡迎批評指正。本文所述口服固體制劑單指常規(guī)釋放口服固體制劑，不包括緩釋、控釋及其它特殊固體制劑。
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口服固體制劑研發(fā)工藝技術(shù)要點(diǎn)
口服固體制劑研發(fā)工藝技術(shù)要點(diǎn)主要分為固體制劑的基本質(zhì)量屬性、溶出特性、穩(wěn)定性以及均勻性四大方面。本文將對各個(gè)方面結(jié)合所開展項(xiàng)目進(jìn)行以下討論。
01固體制劑的基本質(zhì)量屬性
固體制劑包含了片劑、硬膠囊劑、顆粒劑、干混懸劑等諸多劑型仿制藥首先要做到基本質(zhì)量屬性符合ICH和各國藥典的要求。 在仿制藥一致性評價(jià)項(xiàng)目開發(fā)過程中，諸多項(xiàng)目由于基本質(zhì)量屬性不過關(guān)，或在工業(yè)設(shè)備上存在形形色色的問題，延長項(xiàng)目開發(fā)周期，在搶占市場上處于劣勢。?
本文所述固體制劑基本質(zhì)量屬性包括諸如片劑可壓性（硬度范圍、壓片速度范圍、是否裂片、是否粘沖、片面光澤程度）；片劑劑量均勻性；硬膠囊劑的裝量差異、生產(chǎn)設(shè)備的填充速度范圍；顆粒劑及干混懸劑的粒度、水分；小規(guī)格制劑的含量均勻度等等。
在項(xiàng)目的開發(fā)中，我們發(fā)現(xiàn)片劑的可壓性在很多時(shí)候影響了項(xiàng)目進(jìn)度，也是工業(yè)化生產(chǎn)經(jīng)常出現(xiàn)問題的地方。本文對于這個(gè)問題進(jìn)行了細(xì)致分析，以期對這類問題有一個(gè)規(guī)律性的認(rèn)識。
問題：在工業(yè)化生產(chǎn)階段個(gè)別批次壓片存在頂裂，不頂裂批次素片在包衣過程中，片劑劃痕嚴(yán)重。?
解決：總體思路，通過處方及制備工藝的改進(jìn)，增加片劑可壓性（含素片耐磨性），細(xì)化包衣參數(shù)，保證包衣過程不出現(xiàn)劃痕及黏連。
具體措施包括:
a. 調(diào)整API粒徑控制范圍；
b. 調(diào)整粘合劑處方占比；
c.?更換影響片劑可壓性的關(guān)鍵輔料預(yù)膠化淀粉的來源；
d.?改進(jìn)濕法制粒工藝，控制中間體顆粒粒度分布，細(xì)化包衣參數(shù)，保證在包衣初始階段片劑片面不出現(xiàn)劃痕。?
項(xiàng)目B—主藥含量占比15%的普通片劑，片面存在刻痕，頂噴制粒工藝，外混輔料
診斷：頂噴制粒后顆粒粒度分布不均勻，細(xì)粉占比較大； 外混輔料選擇型號不合適。?
解讀：片劑粘沖大部分情況下為壓片前中間體顆粒細(xì)粉占比較多，可壓性輔料占處方比例或型號選擇不合適。
片劑粘沖的本質(zhì)是因?yàn)槠瑒┍砻嫖镔|(zhì)之間的結(jié)合力小于片劑表面與沖頭的結(jié)合力，多發(fā)生于片劑刻痕或logo處，在排除設(shè)備因素、壓片速度、顆粒水分的前提下，粉體的粒度分布尤其是顆粒細(xì)粉的比例非常關(guān)鍵；
壓片前中后含量的差異較大，很大程度上也是由于顆粒粒度分布不均勻造成的，如果處方中有較多占比的外混輔料，則工藝開發(fā)中需要保持外混輔料與所制顆粒粒度分布接近，堆密度接近，顆粒形態(tài)最好也接近。
小結(jié)：由上述兩個(gè)例子可以看出，影響固體制劑基本質(zhì)量屬性的因素主要有兩個(gè)方面，處方方面和制備工藝參數(shù)方面。
1、在進(jìn)行仿制藥的開發(fā)中，如果限定了輔料的種類或型號，就要考慮制備工藝參數(shù)的調(diào)整；
2、在某些情況下，由于國內(nèi)制劑設(shè)備性能的局限，制備工藝參數(shù)調(diào)整的余地較小時(shí)，要重點(diǎn)關(guān)注輔料的型號及其作用。
02固體制劑的溶出特性
固體制劑仿制藥開發(fā)過程中，溶出特性是一個(gè)重點(diǎn)和難點(diǎn)。有諸多文獻(xiàn)和指導(dǎo)原則對仿制藥和參比制劑的溶出一致性做了論述，尤其是謝沐風(fēng)老師的系列文章對此做了深刻的剖析解讀。本文重點(diǎn)從處方及制備工藝角度說明仿制藥如何做到與參比制劑溶出相似，降低體內(nèi)生物等效風(fēng)險(xiǎn)。?
參比制劑的溶出特性的解讀：仿制藥溶出特性的研究起點(diǎn)是從剖析參比制劑的溶出特性開始的。參比制劑溶出特性剖析的關(guān)鍵在于：① 具有區(qū)分力溶出條件的選擇；② 參比制劑溶出現(xiàn)象的解讀。參比制劑的溶出特性剖析需要結(jié)合理解參比制劑設(shè)計(jì)的初衷及API特有的理化性質(zhì)（如pKa）。?
具有區(qū)分力溶出條件的選擇，如有藥典標(biāo)準(zhǔn)，需要比較各國藥典標(biāo)準(zhǔn)溶出度方法的區(qū)分力； 同時(shí)可以結(jié)合API在各pH條件下溶解度及API pKa值選擇其它可能有區(qū)分力的介質(zhì)； 降低轉(zhuǎn)速以期獲得區(qū)分力介質(zhì)也不失為個(gè)好辦法。
本公司依靠體內(nèi)外中心Hemanth博士建立體外溶出與體內(nèi)藥代動力學(xué)的預(yù)測模型來指導(dǎo)仿制藥的開發(fā)，在參比制劑多條介質(zhì)溶出曲線剖析完成后，通過預(yù)測模型確定哪條關(guān)鍵介質(zhì)溶出曲線或哪幾條關(guān)鍵介質(zhì)溶出曲線為表征體內(nèi)外關(guān)系的特征溶出曲線，提高了預(yù)BE、BE的通過率，從而提高了仿制藥開發(fā)的效率。 ?
參比制劑溶出現(xiàn)象及溶出數(shù)據(jù)的解讀，在參比制劑溶出特性剖析時(shí)，首先應(yīng)重視溶出現(xiàn)象的觀察與思考，溶出現(xiàn)象大致分為兩類，崩散性與溶蝕性。包衣片應(yīng)關(guān)注包衣脫落時(shí)間，膠囊劑應(yīng)關(guān)注膠囊殼破裂時(shí)間，顆粒劑及干混懸劑應(yīng)關(guān)注顆粒分散狀態(tài)，如顆粒加入溶出杯中是否有漂浮，是否有聚集。
項(xiàng)目C—復(fù)方普通片劑，a主藥為難溶性成分，b主藥為易溶性成分，參比制劑制備工藝為兩成分分別制粒，兩種顆?；旌希饧虞o料壓片。參比制劑溶出現(xiàn)象為崩散型。
診斷：參比制劑溶出現(xiàn)象為崩散型，并且兩種主藥成分顆?；旌虾髩浩?，b成分為極快速溶出，a成分為緩慢溶出，即崩散后兩種主藥各自從兩部分顆粒中溶出。
解讀：口服固體制劑溶出特性基本從三個(gè)方面考慮API理化性質(zhì)：
① 粒徑是個(gè)很關(guān)鍵的因素，尤其對于難溶性藥物；
② 處方占比最大的輔料型號及用量也是非常關(guān)鍵的因素，制備工藝對于崩散性制劑影響有限，但是很多情況下會影響溶蝕性制劑溶出特性；
③ 在復(fù)方制劑中，如主成分分別制粒，則兩部分顆粒的顆粒性質(zhì)（粒度分布及堆密度）對產(chǎn)品的溶出特性影響關(guān)鍵。仔細(xì)觀察參比制劑的溶出現(xiàn)象并分析原因是仿制藥開發(fā)需要重視的內(nèi)容。
小結(jié)：研究仿制藥的溶出特性，應(yīng)與藥物的體內(nèi)藥代動力學(xué)聯(lián)系起來，要思考為什么參比制劑會有剖析得到的溶出特性，而非簡單的為了擬合溶出而擬合。具體內(nèi)容可參見新領(lǐng)先藥訊《體內(nèi)外相關(guān)性研究在口服固體制劑仿制藥過程中的應(yīng)用》。
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關(guān)于我們：
關(guān)于我們：
??????? 固體制劑事業(yè)部做為公司核心板塊之一，致力并搭建藥物緩釋、控釋、靶向制劑及微囊、固體分散體、包合、速溶技術(shù)、難溶性藥物等多項(xiàng)制劑技術(shù)平臺，在多領(lǐng)域藥物研發(fā)積累了豐富經(jīng)驗(yàn)。
??????? 固體制劑事業(yè)部目前在研項(xiàng)目50余個(gè)，每年能夠完成近20個(gè)項(xiàng)目的申報(bào)，開發(fā)品種涉及片劑、膠囊劑、顆粒劑等多個(gè)劑型，覆蓋心腦血管用藥、抗腫瘤、抗生素、老年性疾病用藥、消化系統(tǒng)等多個(gè)領(lǐng)域。?
??????? 公司擁有雄厚的固體制劑藥品研發(fā)實(shí)力，豐富的資源：?
??????? ·?專家顧問團(tuán)隊(duì)，由業(yè)內(nèi)知名專家組成，對NMPA政策法規(guī)解讀深入，協(xié)助合理把控項(xiàng)目，技術(shù)支持到位； ?
??????? ·?體內(nèi)外橋接團(tuán)隊(duì)，由資深國際化藥劑學(xué)科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)，以臨床目標(biāo)指導(dǎo)制劑開發(fā)，降低BE風(fēng)險(xiǎn)；?
??????? ·?制劑開發(fā)團(tuán)隊(duì)，制劑開發(fā)經(jīng)驗(yàn)豐富，配置數(shù)百平米的專業(yè)實(shí)驗(yàn)室，國內(nèi)外先進(jìn)制劑設(shè)備，可實(shí)現(xiàn)片劑、膠囊劑、顆粒劑等多劑型產(chǎn)品的制備及檢測；
??????? ·?產(chǎn)業(yè)化團(tuán)隊(duì)，具有豐富的工廠生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)及實(shí)驗(yàn)室研究經(jīng)驗(yàn)，為實(shí)現(xiàn)制劑由實(shí)驗(yàn)室研究轉(zhuǎn)化為工廠規(guī)?；a(chǎn)保駕護(hù)航；?
??????? ·?中試車間，擁有GMP認(rèn)證的制劑中試車間，為高質(zhì)量的新藥研究提供基礎(chǔ)保障。?
?????? ?我公司為客戶提供以產(chǎn)業(yè)化為核心的具有全球化技術(shù)水準(zhǔn)的藥學(xué)技術(shù)服務(wù)，為讓中國新藥技術(shù)和生產(chǎn)工藝與世界同步而努力。
110102000668（1）號