?  我國是全球高血壓患者最多的國家，但疾病知曉率、治療率和控制率相對較低，不少患者未得到有效治療

?  目前全球常見的高血壓藥物種類包括：CCB（鈣通道阻滯劑）、ACEI（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑）、ARB（血管緊張素受體拮抗劑）、利尿劑和β受體阻滯劑五類

?  進(jìn)入20世紀(jì)80年代以后，逐步明確了利鈉肽系統(tǒng)是調(diào)控人體血壓、水鹽代謝和心血管系統(tǒng)的分子基礎(chǔ)之一，并藉此開發(fā)出了基于利鈉肽系統(tǒng)的新型降壓藥物。

?  今年4月底，諾華制藥在中國提交了重磅心衰藥物諾欣妥®（沙庫巴曲纈沙坦）的高血壓適應(yīng)癥申請

撰文| 儲旻華

提起高血壓，相信大家都不陌生。幾乎每個人身邊都有親戚或朋友得了高血壓的，特別是年紀(jì)大的長輩，患有高血壓非常普遍。得了高血壓怎么辦？你可能會說，吃降壓藥唄。那吃了藥就沒事了嗎？一直吃降壓藥會不會成癮？

急診科醫(yī)生、微博大V“最后一支多巴胺”在他的博客里講述了一位高血壓患者的故事。某一天深夜，120送來了一位68歲的來自農(nóng)村的男性腦出血患者，這名患者在推進(jìn)搶救室時，已經(jīng)處于深昏迷的狀態(tài)，心電監(jiān)護(hù)提示血壓高達(dá)210/100mmHg。大約3小時前，患者在家中做家務(wù)時突然倒地，并伴有大小便失禁。從患者家屬口中得知，該名患者已經(jīng)患有高血壓25年，但平日血壓控制不好，也沒有按醫(yī)囑用藥。3年前曾經(jīng)發(fā)生過一次腦出血。這名患者最終因病情過重，入院第三天離世。

可見，高血壓并不是個小病，如果沒有得到有效控制，會導(dǎo)致嚴(yán)重后果，甚至死亡。不少老年人非常重視身體保健，卻恰恰忽視了高血壓，以為沒感覺就沒事。調(diào)查顯示，我國是全球高血壓患者最多的國家，高血壓患病人數(shù)約為2.7億，但疾病知曉率僅為51.5%，也就是說，有一半高血壓患者不知道自己患有高血壓。而且，部分患者對高血壓還存在一些誤區(qū)，比如，是藥三分毒，血壓降下來就能停藥等。這導(dǎo)致總體上，我國高血壓患者的治療率和控制率均處在相對較低的水平，分別為46.1%和16.9%。

2018年歐洲高血壓指南也指出：絕大多數(shù)高血壓患者血壓控制不達(dá)標(biāo)的事實提示目前治療方案有效性不足，需要探索新的治療方案。

那么，高血壓當(dāng)前的治療方法是什么？近期有沒有新藥出現(xiàn)呢？

十多年沒有高血壓新藥上市

《中國高血壓防治指南（2018年修訂版）》指出，高血壓治療的根本目標(biāo)是降低發(fā)生心腦腎及血管并發(fā)癥和死亡的總危險。在治療上，應(yīng)在改善生活方式的基礎(chǔ)上，根據(jù)高血壓患者的總體風(fēng)險水平?jīng)Q定給予降壓藥。

常用降壓藥物包括 CCB（鈣通道阻滯劑）、ACEI（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑）、ARB（血管緊張素受體拮抗劑）、利尿劑和β受體阻滯劑五類，以及由上述藥物組成的固定配比復(fù)方制劑。

由于在臨床上發(fā)現(xiàn)ACEI和ARB類藥物在作用上的限制，科學(xué)家們開始尋找新的突破口。

2007年，美國FDA批準(zhǔn)了首個腎素抑制劑阿利吉侖。臨床試驗結(jié)果顯示，阿利吉侖具有24h平穩(wěn)且持續(xù)的降壓效果，并提示相對ACEI和ARB有更好的器官保護(hù)作用。不過，該藥對心腦血管事件的影響尚待大規(guī)模臨床試驗的評估。

自此之后，在高血壓治療上，已經(jīng)長達(dá)十多年未有新型藥物面世。

重磅心衰藥再戰(zhàn)高血壓

不過，這一情況有望在近期得以改變。

今年4月底，諾華制藥在中國提交了重磅心衰藥物諾欣妥®（沙庫巴曲纈沙坦）的高血壓適應(yīng)癥申請。這是該產(chǎn)品在全球提交的首個高血壓適應(yīng)癥申請，若一切順利，有望在明年獲得批準(zhǔn)，而中國也將成為全球第一個將沙庫巴曲纈沙坦全面應(yīng)用于高血壓治療的市場。

作為全球首個血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI），沙庫巴曲纈沙坦在心衰治療上具有里程碑式的意義。2015年7月，該藥率先在美國獲得批準(zhǔn)用于射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭患者（HFrEF），隨后在歐洲等多個國家獲批上市。2017年7月，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）正式批準(zhǔn)其在中國上市用于HFrEF的治療。

其實，早在上世紀(jì)80年代，人們就已經(jīng)認(rèn)識到利鈉肽系統(tǒng)對人體血壓的生理調(diào)控作用。但受制于利鈉肽藥理學(xué)特點，無法做成口服降壓藥，一直沒有在臨床大規(guī)模應(yīng)用上實現(xiàn)突破。沙庫巴曲纈沙坦的出現(xiàn)打破了這一僵局，它包括兩個藥物：常見的ARB纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑（NEPI）前體藥沙庫巴曲。NEPI可以增加循環(huán)中的利鈉肽，從而起到利鈉利尿、擴(kuò)血管、神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗、抑制纖維化和心肌細(xì)胞肥大增生的作用。但是，NEPI會同時升高RAAS系統(tǒng)中的血管緊張素II，導(dǎo)致作用相互抵消。因此，必須在應(yīng)用NEPI的同時抑制RAAS系統(tǒng)。諾華制藥于是將纈沙坦與沙庫巴曲聯(lián)合，開發(fā)出了新型的RAAS和NEP雙重抑制劑沙庫巴曲纈沙坦，開發(fā)代號為LCZ696。

此外，為了提高藥物組合的生物利用度，解決兩個藥聯(lián)用而產(chǎn)生的競爭吸收和排泄等問題，諾華制藥創(chuàng)新性地將這兩個藥物制成摩爾比1:1的共晶體，而非單純的復(fù)方。共晶的結(jié)構(gòu)使藥物的成分和結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)定，促進(jìn)藥物吸收，并提升生物利用度。

抗高血壓療效得到臨床研究證實

從機(jī)制上來說，沙庫巴曲纈沙坦所包含的兩個成分NEPI和ARB均有降低血壓的作用，且纈沙坦本就是傳統(tǒng)的降壓藥物。與傳統(tǒng)降壓藥物不同的是，除了傳統(tǒng)五大類降壓藥具有的抑制升壓系統(tǒng)的效果外，沙庫巴曲纈沙坦增強(qiáng)利鈉肽系統(tǒng)，兼具增強(qiáng)降壓系統(tǒng)的效果。因此，在開發(fā)心衰適應(yīng)癥的同時，諾華公司也在全球開展了多項沙庫巴曲纈沙坦治療高血壓的臨床試驗，并展現(xiàn)出很好的降壓效果。

早在2010年，發(fā)表在《柳葉刀》雜志上的一項研究就初步證實，在輕中度高血壓患者上，沙庫巴曲纈沙坦的降壓效果優(yōu)于單純使用纈沙坦。截止目前，已有13項沙庫巴曲纈沙坦針對不同高血壓人群的臨床試驗的完整數(shù)據(jù)在同行評議的學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表。

今年7月，青島市立醫(yī)院Qiang Geng等在Cardiology雜志上發(fā)表了沙庫巴曲纈沙坦多個高血壓研究的meta分析結(jié)果，研究分析了1999年9月至2019年7月開展的12項沙庫巴曲纈沙坦與ARB藥物對照用于高血壓治療的隨機(jī)研究，共包括6,064例患者。結(jié)果顯示，與ARB藥物相比，100mg和200mg的沙庫巴曲纈沙坦均能更有效地降低患者的血壓（BP），包括收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）。其中，200mg沙庫巴曲纈沙坦相對ARB可降低SBP 4.94 mm Hg，DBP 2.24 mm Hg。

此次在中國的上市申請則是基于北京大學(xué)第一醫(yī)院霍勇教授牽頭的一項III期多中心、隨機(jī)、雙盲、陽性對照的研究結(jié)果。該研究的詳細(xì)結(jié)果于2019年發(fā)表在《臨床高血壓雜志》（Journal of Clinical Hypertension）。研究共納入了1,438例18歲及以上的亞洲輕中度原發(fā)性高血壓患者（平均坐位SBP≥140至<180 mm Hg），其中中國患者占85%，并選取了ARB類藥物中降壓效果最好的奧美沙坦作為對照藥。

結(jié)果顯示，治療8周后，沙庫巴曲纈沙坦的降壓效果顯著優(yōu)于奧美沙坦，且能明顯改善患者的血壓應(yīng)答率和達(dá)標(biāo)率。

強(qiáng)大的器官保護(hù)作用

除了強(qiáng)效降壓外，在多年的臨床使用中，沙庫巴曲纈沙坦被發(fā)現(xiàn)對心臟、腎臟、和血管具有很好的保護(hù)作用，可降低高血壓患者的心腦腎以及血管并發(fā)癥的發(fā)生和死亡風(fēng)險，為患者帶來額外獲益。

一項針對歐洲原發(fā)性高血壓患者心血管重構(gòu)的多中心、隨機(jī)、對照研究結(jié)果顯示，用藥52周后，相對于奧美沙坦，沙庫巴曲纈沙坦能顯著降低左心室質(zhì)量（LVM）和左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMi），逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)，并且能更有效地降低中心脈壓（6.54 vs 3.04 mm Hg），起到血管保護(hù)作用。

針對心衰患者開展的PARADIGM-HF研究中，對慢性腎?。–KD）患者群的亞組分析顯示，與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦能顯著降低腎臟復(fù)合終點（eGFR下降≥50%或終末期腎?。┑娘L(fēng)險，沙庫巴曲纈沙坦組eGFR年平均下降值(1.61 ml/min/1.73 m2/年)顯著低于依那普利組(2.04 ml/min/1.73m2/年)，提示沙庫巴曲纈沙坦具腎臟保護(hù)作用。

“中國戰(zhàn)略”觸發(fā)全球首個高血壓申請

為什么諾華會選擇在中國提交首個高血壓適應(yīng)癥的上市申請？

最主要的原因是中國市場已成為該集團(tuán)的重要業(yè)績增長點，其地位愈來愈重要。2018年中國市場的銷售額首次超越日本，成為諾華全球第二大單一市場。2019年諾華在華銷售額增長了13%，達(dá)到了22億美元。在此背景下，諾華的全球戰(zhàn)略正在向中國傾斜。在2019年的財報中，該公司披露，隨著中國醫(yī)藥政策改革的不斷深入，未來5年內(nèi)諾華制藥要在中國市場提交30份新藥申請（包括新藥和新適應(yīng)癥），并且計劃自2024年開始，力爭在中國達(dá)到90%的新藥全球同步申請率。

另一方面，在高血壓治療上，與歐美等發(fā)達(dá)國家患者普遍得到較好的管理不同，我國存在很大的未滿足需求。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國18歲以上人群高血壓患病率為23.2%，達(dá)標(biāo)率僅為16.8%。而血壓水平與心腦血管病發(fā)病和死亡風(fēng)險之間存在密切的因果關(guān)系，會引發(fā)腦卒中和冠心病事件。人群監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，我國腦卒中的年發(fā)病率為 250/10 萬，冠心病事件的年發(fā)病率為 50/10 萬，均顯著高于西方國家。

按照當(dāng)前的新藥審評速度，若明年能順利獲批，中國就會成為諾欣妥®第一個被應(yīng)用于高血壓適應(yīng)癥的市場。在高血壓的治療上，已經(jīng)十余年無新藥面世，因此作為一款全新的高血壓藥物，它也給中國學(xué)術(shù)界帶來一個極好的機(jī)會，有可能在臨床實踐上第一次走到國際前列。

據(jù)悉，在中國提交申請后，諾華制藥還在日本和俄羅斯提交了高血壓適應(yīng)癥的上市申請。預(yù)計未來，諾華制藥應(yīng)該會在全球更多市場將諾欣妥®應(yīng)用于高血壓的治療。

參考資料：

1.  最后一支多巴胺的博客：他從不控制高血壓，第二次腦出血后死亡！

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