無參比制劑，不降低技術(shù)審評標(biāo)準(zhǔn)！藥學(xué)研究如何才能搶占先機(jī)？

隨著《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求》的正式實施，化學(xué)仿制藥一致性評價工作進(jìn)入攻堅階段。一致性評價像是一場企業(yè)間的百米賽跑，在這場近乎“白熱化”的追逐賽中，誰將拔得頭籌，明確開發(fā)思路就顯得尤為重要。

2020年8月27日，CDE發(fā)布《臨床價值明確，無法推薦參比制劑的化學(xué)藥品目錄（第一批）（征求意見稿）》（以下簡稱《目錄》），該目錄涉及注射劑40個、片劑25個、散劑3個、顆粒劑4個、膠囊劑4個、口服溶液10個，及其他劑型產(chǎn)品共計117個品種。

《目錄》一經(jīng)公示，藥企瞬間將注意力轉(zhuǎn)移至該類品種，相較于往常的一致性評價，目錄中的品種參比制劑不明確，現(xiàn)已有批準(zhǔn)文號的產(chǎn)品一致性評價工作如何開展、如何申報、審評標(biāo)準(zhǔn)？本文將結(jié)合目前政策法規(guī)動向以及本人10多年的研發(fā)經(jīng)驗，略談對于參比不明確品種的研發(fā)思路。（討論基于現(xiàn)行技術(shù)指導(dǎo)原則，后續(xù)如果有針對這類產(chǎn)品新的法規(guī)原則再討論）

無參比制劑，不降低技術(shù)審評標(biāo)準(zhǔn)

我們需要明確，不推薦參比制劑不等于不設(shè)定評價標(biāo)準(zhǔn)，不等于不需開展再評價。除無需與參比制劑對比外，所有技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)均以現(xiàn)行規(guī)章、指導(dǎo)原則及藥典標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)?？梢哉f沒有參比制劑作對比，就意味著企業(yè)需執(zhí)行最嚴(yán)標(biāo)準(zhǔn)。

《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求》中指出，無需開展一致性評價的品種需進(jìn)行質(zhì)量提升研究。隨后，在國家藥監(jiān)局對于《關(guān)于開展化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作的公告》政策解讀中指出，對臨床價值明確但無法確定參比制劑的化學(xué)藥品注射劑仿制藥無需開展一致性評價。仿制藥一致性評價辦公室將組織專家委員會進(jìn)行梳理，分期分批發(fā)布此類品種目錄，鼓勵MAH按照注射劑相關(guān)指導(dǎo)原則開展藥品質(zhì)量提升相關(guān)研究，并按照藥品上市后變更管理有關(guān)規(guī)定申報，執(zhí)行一致性評價的審評時限。

此“鼓勵”一出，對于已有批文的品種指明方向，無參比是不可以原地踏步，標(biāo)準(zhǔn)需提升，質(zhì)量需可控，進(jìn)而提升藥品的安全性、有效性。企業(yè)主動出擊，可按照《已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更指導(dǎo)原則》《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更指導(dǎo)原則》等為依據(jù)，開展相關(guān)研究工作，并以變更相關(guān)規(guī)定進(jìn)行申報，走在前面一定會搶占市場先機(jī)。

相關(guān)研究工作如何開展？現(xiàn)作者就從以下幾個角度予以拙見，望對同行有所啟發(fā)。

原輔包關(guān)聯(lián)

“同在屋檐下，差距不能有”。MAH應(yīng)該關(guān)注現(xiàn)產(chǎn)品所使用的原輔料包在CDE登記平臺是否有登記且對應(yīng)的產(chǎn)品信息和研究資料能夠有效保障制劑質(zhì)量，以滿足關(guān)聯(lián)審評的技術(shù)要求。對于未登記或產(chǎn)品質(zhì)量無法保障制劑質(zhì)量的，可要求其原輔包供應(yīng)商按照最新指南及相關(guān)要求進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)提升后再進(jìn)行登記，或可選用已登記的原輔包，同時要求原輔包供應(yīng)商提供授權(quán)使用書，并按照相關(guān)變更分類進(jìn)行補(bǔ)充研究工作。

藥學(xué)研究工作

對于藥學(xué)研究工作，主要參考其對應(yīng)劑型相關(guān)的指南、技術(shù)指導(dǎo)原則和參考標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研究。以注射劑及咀嚼片為例闡述相關(guān)藥學(xué)提升研究內(nèi)容。

01. 原輔料的控制

對于水針注射劑，除原料藥外，一般選擇水作為溶劑，氮氣作為保護(hù)氣。

?對于原料藥：應(yīng)重點關(guān)注雜質(zhì)限度制定合理性，元素雜質(zhì)、致突變雜質(zhì)研究的完整性和充分性，修訂原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，有效做到源頭控制。

?對于輔料：溶劑水應(yīng)明確水來源及根據(jù)各國藥典情況明確和修訂執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)；對于工藝使用氣體氮氣，應(yīng)參考《無菌驗證GMP實例指南》和國外藥典（如EP）制定合理的氮氣內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。

?對于包材：應(yīng)對直接接觸藥品內(nèi)包材除熱原方法進(jìn)行驗證或與供應(yīng)商接洽要求其出具的相關(guān)證明資料，以保證產(chǎn)品的細(xì)菌內(nèi)毒素可控。

02. 處方工藝的完善確認(rèn)

若工藝描述過于簡單，不利于省局及國家局的有效監(jiān)管；另外，對于企業(yè)內(nèi)部產(chǎn)線變更或人員變更的有效重現(xiàn)可控性差。再注冊的相關(guān)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)亦在提升，企業(yè)需按照《化藥生產(chǎn)工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)通用格式》應(yīng)明確相關(guān)工序的具體操作參數(shù)和描述，對于需要給出工序時限的應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的補(bǔ)充研究或驗證；按照注射劑相應(yīng)技術(shù)要求進(jìn)行質(zhì)量提升研究工作。如：

2.1滅菌工藝的驗證

1）藥品終端滅菌工藝驗證；

2）直接接觸藥品的內(nèi)包材的除熱原驗證或供應(yīng)商出具的相關(guān)證明資料；

3）包裝系統(tǒng)密封性驗證，方法需經(jīng)適當(dāng)?shù)尿炞C；

4）滅菌裝載方式、裝載量，空載和滿載熱分布實驗；

5）滅菌前藥液微生物負(fù)荷進(jìn)行放寬頻率的檢測；

6）保持時間（含化學(xué)和微生物）驗證。

2.2配液工藝的驗證

1）配液明確配液攪拌速度；

2）配液明確配液攪拌時間。

2.3過濾

1）過濾的壓力、速度、溫度考察和確認(rèn)；

2）濾器使用個數(shù)及更換頻次（如重復(fù)使用，需提供相關(guān)的支持性驗證資料）。

2.4密封性驗證

1）參考USP<1207>等相關(guān)技術(shù)要求合理設(shè)計試驗進(jìn)行密封性驗證，特別注意陽性對照樣品的設(shè)置及對檢測方法靈敏度的考察；

2）以微生物調(diào)整試驗作為金標(biāo)準(zhǔn)驗證所選擇的生產(chǎn)過程所采用的檢漏方法；

3）商業(yè)化生產(chǎn)采用的密封性檢查方法驗證。

2.5相容性試驗

1）參考USP PF665/1665、《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》及《ICH Q3D元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則》等技術(shù)要求，基于風(fēng)險評估，完善生產(chǎn)中所用塑料組件系統(tǒng)（如密封件）及包材相容性研究；

2）依據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）相關(guān)法律法規(guī)和指南要求（無菌藥品分冊P252-P254）及《除菌過濾技術(shù)及應(yīng)用指南》《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求（征求意見稿）》注射劑開發(fā)過程中需要進(jìn)行藥液與濾芯相容性驗證；

3）依據(jù)《YY/T 1550.2一次性使用輸注器具與藥物相容性研究指南第 2 部分：可瀝濾物研究已知物》《YY/T 1550.2 一次性使用輸注器具與藥物相容性研究指南》《一次性使用避光輸液器注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》及《ICH Q3D 元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則》等相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則開展給藥裝置相容性研究。

……

03. 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提升

無需推薦參比制劑并非不選擇參照藥物，可選擇國際主流國家如歐美日或國內(nèi)市場/臨床流通量大的多來源制劑作為參照樣品，對其進(jìn)行關(guān)鍵質(zhì)量屬性的考察，并結(jié)合對應(yīng)的指導(dǎo)原則擬定可有效控制自行生產(chǎn)制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

如對于《目錄》中的咀嚼片類品種，中國藥典通則中未對其崩解時限及溶出曲線作硬性規(guī)定，且各國藥典收載標(biāo)準(zhǔn)亦未將溶出度列入其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。某補(bǔ)鈣類咀嚼片，研究人員對主流國家上市的不同批次對照制劑進(jìn)行崩解時限及溶出度考察，結(jié)果表明崩解時限和溶出度的批間差異較大，六批對照制劑的崩解時限在7~30min不等，在鹽酸介質(zhì)中30min溶出度在36%~97%不等，相關(guān)數(shù)據(jù)見表1。

FDA發(fā)布的咀嚼片關(guān)鍵質(zhì)量屬性指導(dǎo)原則中提出：

為有效的控制自制品的批間均一性及貨架期間穩(wěn)定性，為生產(chǎn)參數(shù)的制定提供依據(jù)，同時保證咀嚼片在臨床使用期間由于部分人群咀嚼不完全導(dǎo)致臨床療效的差異，故推薦按照普通速釋片的崩解時限及溶出度標(biāo)準(zhǔn)確定咀嚼片的控制標(biāo)準(zhǔn)。參考USP<2040>相關(guān)規(guī)定將某補(bǔ)鈣類咀嚼片內(nèi)控崩解時限擬定為不得過30min，參考USP同品種普通速釋片劑將在鹽酸介質(zhì)中30min的溶出度擬定為不得過75%。對多批次自制品進(jìn)行考察，結(jié)果見表2。

臨床研究是否需開展

對于《目錄》中收載的品種是否需要進(jìn)行臨床試驗，目前并無與本目錄相匹配的法規(guī)。但在該目錄的備注列出“未在國內(nèi)上市品種，需參照原總局2015年第230號公告等相關(guān)要求開展研究，藥品通用名稱、劑型經(jīng)藥典委核準(zhǔn)后為準(zhǔn)”。根據(jù)230號公告要求，未能與原研藥進(jìn)行對比研究的，應(yīng)按照創(chuàng)新藥的技術(shù)要求開展研究。據(jù)此我們可合理推測，對于臨床上存在的超說明書使用現(xiàn)象或該品種被批準(zhǔn)上市時為進(jìn)行完整而嚴(yán)格的臨床研究的情況，不排除進(jìn)行臨床有效性試驗的可能性。

綜上，對臨床價值明確但參比制劑不明確的品種，無論是以化藥4類還是一致性評價開展，都需先進(jìn)行充分的調(diào)研，以確定是否開展臨床研究以及市場價值；在進(jìn)行藥學(xué)研究的時候，參考現(xiàn)行指導(dǎo)原則、各國質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，同時輔以同品種對比研究，即可明確開發(fā)思路。需要說明的是，無參比制劑可作標(biāo)桿，這類品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)工藝參數(shù)需從嚴(yán)，以更好地滿足審評審批的要求。

在這場極速前進(jìn)的賽跑中，提前進(jìn)行戰(zhàn)略布局，明確研發(fā)思路，搶占市場先機(jī)，方可拔得頭籌，笑傲江湖！

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