自國家開始執(zhí)行以體內(nèi)生物等效性為金標(biāo)準(zhǔn)的一致性評價以來，業(yè)內(nèi)同仁逐步積累與BE相關(guān)的知識和經(jīng)驗(yàn)，隨著理論學(xué)習(xí)與項(xiàng)目實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，相關(guān)的研究、思考也不斷的深入，通過BE以及通過一致性評價獲得生產(chǎn)批件的品種也越來越多。

藥物的生物等效性試驗(yàn)，具有一定的復(fù)雜性，其結(jié)果受諸多因素影響，原料藥的物理化學(xué)特性、制劑的崩解溶出行為、藥物在體內(nèi)的吸收部位以及機(jī)理、受試者個體間差異以及BE方案設(shè)計(jì)均有可能對試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生決定性影響。目前業(yè)內(nèi)基本采用通過特征體外溶出曲線來表征產(chǎn)品內(nèi)在品質(zhì)，通過特征體外溶出曲線的擬合的方法，來指導(dǎo)仿制制劑的開發(fā)的理論，最大程度上保證BE試驗(yàn)的成功率。體外溶出曲線的合理運(yùn)用，已成為了仿制藥開發(fā)最有利的武器。

基于體外溶出曲線和體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)之間關(guān)聯(lián)的IVIVR理論，現(xiàn)在也越來越受到業(yè)內(nèi)同仁的重視，通過產(chǎn)品體內(nèi)外相關(guān)性的分析和判斷，一方面可對產(chǎn)品BE風(fēng)險有初步的評估和預(yù)判，另一方面也有助于仿制制劑體外技術(shù)目標(biāo)的確定。理論上講，BCS2類以及具有相對緩慢釋放趨勢的BCS1類藥物，由于藥物的吸收不會受體內(nèi)吸收的限制，因此更容易建立起體內(nèi)外相關(guān)性。因此對于這兩類品種，我們要更為重視體外溶出曲線擬合的重要性。

本文將提出一種體內(nèi)外相關(guān)性的評估思路，通過相同品種，不同劑型間的體外溶出行為以及體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)的對比，對產(chǎn)品的體內(nèi)外相關(guān)性進(jìn)行判斷，以明確體外溶出曲線擬合的必要性以及有利于生物等效性實(shí)驗(yàn)通過的體外溶出趨勢。

 項(xiàng)目案例1

品種一（分散片）原研劑型有膠囊劑以及細(xì)粒劑，分散片屬于國內(nèi)特有劑型，分散片可在水中分散后服用，可提高吞咽困難患者的順應(yīng)性，屬于對膠囊劑的改良，本品以相同規(guī)格的原研膠囊劑作為參比制劑。

由于制劑劑型的特點(diǎn)，膠囊劑和分散片的體外溶出有較大的差異，膠囊劑的溶出行為過程中，膠囊殼先破裂，破裂后內(nèi)容物從囊殼中散落在介質(zhì)中，API再緩慢溶出，因此膠囊劑的溶出有一定的緩慢釋放趨勢。分散片的特點(diǎn)就是快速分散，相對溶出速度也是比較快的。實(shí)際開發(fā)過程中我們也發(fā)現(xiàn)，分散片的溶出很難與原研膠囊劑做到一致。這種體外溶出的差異，勢必提高生物等效性的風(fēng)險，因此在立項(xiàng)階段，需對本品種改劑型可行性進(jìn)行充分的評估，方可啟動研究工作。

評估思路：通過原研膠囊以及細(xì)粒劑的體外溶出與體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)的對比，評估本品的體內(nèi)外相關(guān)性，確定該分散片開發(fā)的可行性。

文獻(xiàn)信息：日本橙皮書中，檢索到該膠囊100mg各介質(zhì)中的溶出曲線如下：

在相同的溶出條件下，其細(xì)粒劑100mg各介質(zhì)中的溶出曲線如下：

由溶出曲線圖對比可知，該膠囊在除pH1.2鹽酸中溶出相對較快外，在其他介質(zhì)下均為緩慢釋放的趨勢，360min未能完全溶出，而細(xì)粒劑在各介質(zhì)中，5min即達(dá)到相對較高的溶出量，5min至120min溶出小幅度緩慢上升。兩劑型間體外溶出趨勢差異顯著。

下面我們需要看看二者的體內(nèi)藥動學(xué)是什么情況。

從日本IF文件中，并沒有直接獲得膠囊劑和細(xì)粒劑的藥動學(xué)參數(shù)對比，但我們從日本某公司的仿制藥IF文件中，可分別獲得仿制的膠囊與原研膠囊的藥動學(xué)對比，以及仿制的細(xì)粒劑與原研細(xì)粒劑的藥動學(xué)對比，具體如下：

膠囊劑的對比：

實(shí)驗(yàn)方案：

藥動學(xué)數(shù)據(jù)，其中紅框內(nèi)的數(shù)據(jù)為膠囊劑標(biāo)準(zhǔn)制劑的藥動學(xué)參數(shù)：

細(xì)粒劑的對比：  

藥動學(xué)數(shù)據(jù)，其中紅框內(nèi)的數(shù)據(jù)為細(xì)粒劑標(biāo)準(zhǔn)制劑的藥動學(xué)參數(shù)：

兩組實(shí)驗(yàn)中，受試者數(shù)量有差異，但給藥劑量和采血點(diǎn)是一致的，我們將兩組標(biāo)準(zhǔn)制劑的數(shù)據(jù)放到一起進(jìn)行粗略的對比，如下：

經(jīng)過粗略對比，我們可以發(fā)現(xiàn)，兩個劑型之間的Cmax和AUC有較高的相似性，Tmax有一定差異，這應(yīng)該與兩劑型在體內(nèi)溶出釋放的速度差異有關(guān)，細(xì)粒劑有更快的溶出，因此有更短的Tmax。

因此我們大膽的推測，關(guān)于該藥品的體內(nèi)吸收，在膠囊劑和細(xì)粒劑所呈現(xiàn)出的體外溶出趨勢范圍內(nèi)，并無顯著的體內(nèi)外相關(guān)性。在相同的服用劑量下，如溶出速度快于膠囊劑，也有機(jī)會實(shí)現(xiàn)與膠囊劑的生物等效，因此，該分散片的開發(fā)是具有較高的可行性的，本品種可以進(jìn)行改劑型仿制！

BE批受試制劑以及參比制劑體外溶出曲線：

結(jié)果：本品種按照保證分散片相關(guān)技術(shù)要求進(jìn)行開發(fā)，確定的處方工藝與參比制劑膠囊劑相比，各個介質(zhì)中的溶出均顯著快于參比制劑，但順利通過BE實(shí)驗(yàn)，分散片與膠囊劑生物等效。

獲得原研不同劑型之間的藥動學(xué)參數(shù)對比，除可支持改劑型品種開發(fā)的評估之外，也會對相同劑型的仿制提供有力的支持，充分的文獻(xiàn)調(diào)研以及體內(nèi)外相關(guān)性的評估，會給制劑研發(fā)人員提供一個更有利于生物等效性的方向。

項(xiàng)目案例2

對于品種二（膠囊劑）而言，基于上述分析論證所得到的結(jié)論，我們可以大膽給出如下結(jié)論：仿制藥開發(fā)過程中，溶出快于參比制劑是對于體內(nèi)生物等效具有相對較低的風(fēng)險，如處方工藝開發(fā)過程中，多介質(zhì)溶出曲線難以與參比制劑全部擬合，則仿制藥體外溶出要做到比參比制劑偏快的趨勢。

本品種仿制藥開發(fā)的過程，經(jīng)過逐級放大，工藝驗(yàn)證三批樣品在pH1.2介質(zhì)中的溶出略快于BE批次的參比制劑，三批樣品與參比的相似因子均未達(dá)到50，曲線圖如下：

溶出條件：籃法、75轉(zhuǎn)、900ml介質(zhì)體積

根據(jù)上述評估，工藝驗(yàn)證三批溶出雖然與BE批次參比制劑相似因子達(dá)不到50，但本品溶出偏快是低風(fēng)險的方向，因此選取其中一批次正常開展生物等效性研究。

結(jié)果：生物等效性順利試驗(yàn)通過。

啟示：作為一個制劑研發(fā)人員，深知與參比制劑進(jìn)行多條介質(zhì)的曲線擬合的難度之大，有時為了擬合一條曲線需要花上一到兩個月的時間，卻又在柳暗花明之時，發(fā)現(xiàn)其他的介質(zhì)又跟自己作對。開題階段進(jìn)行充分的體內(nèi)外相關(guān)性的評估，在開發(fā)過程中，錨定低風(fēng)險的體外溶出趨勢進(jìn)行處方工藝摸索，能夠最大程度上提高研發(fā)效率，提高BE成功率，如文獻(xiàn)信息充分，可能我們也就不必為f2的分水嶺投入過度的精力了。

上述是簡化研發(fā)的例子，當(dāng)然也有品種，通過不同劑型間的體內(nèi)體外數(shù)據(jù)對比，需要制劑研發(fā)人員更為關(guān)注體外溶出曲線的擬合。

項(xiàng)目案例3

品種三（膠囊劑）與品種二具有很相近的特點(diǎn)，在填充工藝、膠囊殼型號、內(nèi)容物重甚至是輔料組成都具有很高的相似性，本品種的開發(fā)，我們也參考與上述品種一樣的思路，進(jìn)行了體內(nèi)外相關(guān)性的評估。

本品種原研有膠囊劑和細(xì)粒劑上市，我們先看一下體外溶出的情況：

日本橙皮書中公布的本品原研膠囊劑50mg的體外溶出曲線如下：

相同規(guī)格的原研細(xì)粒劑的體外溶出曲線如下：

由結(jié)果可知，與上述膠囊類似，該品種兩個劑型之間體外溶出行為也存在較大差異，受原料藥溶解性影響，膠囊劑的溶出比上述品種膠囊更為緩慢，且呈現(xiàn)出更顯著的pH依賴性。

由于本品種在日本仿制數(shù)量極少，暫時無法從日本IF文件獲得不同劑型間的藥動學(xué)參數(shù)對比數(shù)據(jù)，但從我們從FDA數(shù)據(jù)庫獲得了如下的信息： 

 

上表給出了給藥劑量均為200mg的前提下，片劑、糖漿、干混懸劑之間的藥動學(xué)參數(shù)對比，由于糖漿劑劑型比較復(fù)雜，受糖漿粘度影響，可能影響體內(nèi)吸收，暫不做考慮，單純對比片劑以及干混懸劑的藥動學(xué)參數(shù)，如下：

由結(jié)果可知，片劑與干混懸劑Cmax和AUC有較大差異，尤其是AUC，二者比值已經(jīng)接近跌破80%。雖然未能獲得片劑以及干混懸的體外溶出數(shù)據(jù)，但從劑型特點(diǎn)以及日本膠囊劑以及細(xì)粒劑的溶出情況，推測二者之間的體外溶出應(yīng)該有較大的差異，而且干混懸劑的釋放速度應(yīng)該顯著快于片劑。

經(jīng)過分析，我們認(rèn)為本品的體內(nèi)外具有一定的相關(guān)性，溶出速度與藥動學(xué)參數(shù)成一定的規(guī)律性，本品體外溶出曲線擬合需要花更多的時間和精力去攻克。

結(jié)果：本品已通過正式BE。

結(jié)語：由于藥物在體內(nèi)作用的復(fù)雜性，本文提供的體內(nèi)外相關(guān)性的評估思路并非絕對的嚴(yán)謹(jǐn)，但不同劑型間的藥動學(xué)參數(shù)的對比，確實(shí)能夠在一定程度上揭示品種本身的某種特性。

在我們開發(fā)的過程中此類的案例還要很多，如鹽酸奈必洛爾片說明書顯示，其片劑和口服溶液生物等效，意味著片劑的崩解溶出不應(yīng)成為吸收的限速步驟，處方工藝開發(fā)過程中注意保證片劑的溶出速度。頭孢呋辛酯干混懸劑與片劑空腹生物等效而餐后生物不等效，意味著我們需要將更多的精力投入到高pH介質(zhì)下的曲線比對。左卡尼汀片劑和口服液生物等效，意味著片劑往溶出偏快的趨勢開發(fā)，體內(nèi)風(fēng)險相對更低。

項(xiàng)目開題準(zhǔn)備階段，我們投入更多的精力進(jìn)行體內(nèi)外相關(guān)性的分析，通過獲得的信息指導(dǎo)制劑的開發(fā)，能夠最大程度上降低研發(fā)難度、提升研發(fā)效率，節(jié)省研發(fā)成本。僅以此文，拋磚引玉，望業(yè)內(nèi)制劑研發(fā)同仁共同探討，共同提升。

 

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